Механізм дії

Талазопаріб є інгібітором полі(АДФ-рибоза)-полімераз (PARP), включаючи PARP1 і PARP2, які відіграють роль у репарації ДНК. Дослідження in vitro з лініями ракових клітин, які мали дефекти в генах репарації ДНК, включаючи BRCA 1 і 2, показали, що індукована талазопарібом цитотоксичність може включати пригнічення ферментативної активності PARP і посилення утворення комплексів PARP-ДНК, що призводить до пошкодження ДНК, зниження проліферації клітин і апоптозу. Протипухлинну активність талазопарібу спостерігали в моделях з використанням людського ксенотрансплантата пухлини молочної залози з експресією мутованого або дикого типу BRCA 1 і 2.

Фармакодинаміка.

Клінічні дослідження

Дослідження EMBRACA (NCT01945775)

Місцевопоширений або метастатичний HER2 (рецептор людського епідермального фактора росту 2-го типу)-негативний рак молочної залози, за наявності патогенної або умовно патогенної гермінальної мутації гена BRCA (gBRCAm)

EMBRACA (NCT01945775) — це відкрите дослідження, в якому пацієнти (N = 431) з HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з мутацією гена gBRCAm були рандомізовані 2 : 1 для отримання препарату Талзенна 1 мг або хіміотерапії за вибором лікаря (капецитабін, ерибулін, гемцитабін або вінорельбін) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Рандомізація була стратифікована за кількістю попередніх хіміотерапій для лікування метастатичного захворювання (0 проти 1, 2 або 3), потрійним негативним статусом захворювання (потрійний негативний рак молочної залози [Triple negative breast cancer — TNBC] або не-TNBC) та анамнезом метастазів у центральній нервовій системі (ЦНС) (наявні або відсутні).

Пацієнти отримували не більше 3 попередніх схем цитотоксичної хіміотерапії для лікування метастатичного або місцевопоширеного захворювання. Пацієнти повинні були отримувати лікування антрацикліном та/або таксаном (за відсутності протипоказань) в рамках неоад’ювантної, ад’ювантної та/або метастатичної терапії. Допускалося застосування талазопарібу як лікування першої лінії при поширеному або метастатичному захворюванні без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, якщо дослідник визначив, що 1 з 4 варіантів хіміотерапії в контрольній групі буде прийнятним варіантом лікування для пацієнта. Пацієнти, які раніше отримували препарати платини для лікування поширених захворювань, не повинні були мати доказів прогресування захворювання під час терапії препаратами платини. Попередня терапія інгібітором PARP не допускалась. З 431 пацієнта, рандомізованого у дослідженні EMBRACA, 408 (95%) мали централізоване підтвердження наявності патогенної або умовно-патогенної мутації gBRCAm за результатами клінічного тесту; для 354 (82%) з них підтвердження отримали за допомогою тесту BRACAnalysis CDx^®. Статус мутації BRCA (позитивний щодо гена схильності до раку молочної залози 1 [BRCA1] або позитивний щодо гена схильності до раку молочної залози 2 [BRCA2]) був подібним для обох груп лікування.

Медіана віку пацієнтів, які отримували препарат Талзенна, становила 45 років (діапазон від 27 до 84 років), а медіана віку пацієнтів, які отримували хіміотерапію − 50 років (діапазон від 24 до 88 років). Із усіх пацієнтів, рандомізованих у групу препарату Талзенна і групу хіміотерапії, відповідно 1% і 2% становили чоловіки, 67% і 75% − представники європеоїдної раси; 11% і 11% − монголоїдної раси, 4% і 1% − негроїдної раси або афроамериканці. Майже всі пацієнти (98%) в обох групах мали показник загального стану за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (Eastern Cooperative Oncology Group − ECOG) 0 або 1. Приблизно 56% пацієнтів мали естроген рецептор-позитивне та/або прогестерон рецептор-позитивне захворювання; 44% пацієнтів мали потрійне негативне захворювання; це розподілення було збалансоване в обох групах лікування. П’ятнадцять відсотків (15%) пацієнтів у групі препарату Талзенна та 14% пацієнтів в групі хіміотерапії мали метастази в ЦНС в анамнезі. Дев’яносто один відсоток (91%) пацієнтів у групі препарату Талзенна отримували попередню терапію таксаном, а 85% − попередню антрациклінову терапію в рамках будь-якого лікування. Шістнадцять відсотків (16%) пацієнтів у групі препарату Талзенна та 21% пацієнтів в групі хіміотерапії отримували попередню терапію препаратами платини в рамках будь-якого лікування. Медіана кількості попередніх курсів цитотоксичної хіміотерапії у пацієнтів з поширеним раком молочної залози становила 1; 38% пацієнтів не отримували попередньої цитотоксичної терапії для лікування поширеного або метастатичного захворювання, 37% пацієнтів отримували один курс терапії, 20% − два курси терапії, а 5% − три або більше попередні курси цитотоксичної терапії.

Основним критерієм ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), оцінена згідно з критеріями оцінки відповіді в солідних пухлинах (RECIST) версії 1.1, за оцінкою засліпленого незалежного центрального огляду (BICR). Статистично значуще покращення ВБП було продемонстровано для препарату Талзенна порівняно з хіміотерапією. Аналіз чутливості ВБП за оцінкою дослідника відповідав результатам ВБП за оцінкою BICR. Збіжні результати ВБП спостерігалися у підгрупах пацієнтів, визначених за факторами стратифікації дослідження (лінія терапії, статус TNBC та метастази в ЦНС в анамнезі). Дані про ефективність, отримані в дослідженні EMBRACA, узагальнено в таблиці 1.

Таблиця 1

Кардіоелектрофізіологія

Вплив талазопарібу на серцеву реполяризацію оцінювали у 37 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами. Талазопаріб не спричиняв тривалої пролонгації QTc (> 20 мс) у рекомендованій дозі.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування пацієнтам рекомендованої дози 1 мг препарату Талзенна один раз на добу середнє геометричне значення [% коефіцієнта варіації (КВ%)] AUC та максимальна спостережувана концентрація в плазмі (C_max) талазопарібу в рівноважному стані становили 208 (37%) нг × год/мл і 16,4 (32%) нг/мл відповідно. Фармакокінетика (ФК) талазопарібу лінійна при застосуванні в дозах від 0,025 мг до 2 мг (доза, в 2 рази більша, ніж рекомендована). Медіана коефіцієнта накопичення талазопарібу після повторного перорального застосування 1 мг один раз на добу знаходилась в діапазоні від 2,3 до 5,2. Концентрація талазопарібу в плазмі досягала рівноважного стану протягом 2–3 тижнів.

Всмоктування

Після перорального застосування талазопарібу медіана часу до C_max (T_max) становила, як правило, від 1 до 2 годин після прийому дози.

Взаємодія з їжею

Після прийому одноразової пероральної дози 0,5 мг препарату Талзенна разом із висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (приблизно 800–1000 калорій, з них 150, 250 і 500–600 калорій за рахунок білків, вуглеводів і жирів відповідно) середня C_max талазопарібу зменшилась на 46%, медіана T_max збільшилась з 1 до 4 годин, а значення AUC_inf не змінилось.

Розподіл

Середній уявний об’єм розподілу талазопарібу становить 420 л. In vitro зв’язування білків з талазопарібом становить 74% і не залежить від концентрації талазопарібу.

Виведення

Середній термінальний період напіввиведення з плазми (± стандартне відхилення) талазопарібу становить 90 (± 58) годин, а середній уявний пероральний кліренс (міжіндивідуальна варіабельність) у пацієнтів із раком становить 6,45 л/год (31,1%).

Метаболізм

Талазопаріб піддається мінімальному печінковому метаболізму. Виявлені шляхи метаболізму талазопарібу у людини включають моноокислення, дегідрування, цистеїнову кон’югацію моно-дезфтор-талазопарібу і кон’югацію глюкуроніду.

Екскреція

Основний шлях виведення — екскреція талазопарібу з сечею. Приблизно 68,7% (54,6% у незміненому виді) загальної дози талазопарібу з радіоактивною міткою [¹⁴C] було виведено із сечею і 19,7% (13,6% у незмінному виді) — із калом.

Особливі популяції.

Вік (від 18 до 88 років), стать, раса (361 — європеоїдна, 41 — монголоїдна, 16 — негроїдна, 9 — інша та 63 — не вказано) і маса тіла (від 36 до 162 кг) не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику талазопарібу.

Талзенна капсули 1 мг флакон №30