Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рисдиплам є модифікатором cплайсингу попередника матричної РНК (прe-мРНК) гена виживання мотонейронів 2 (SMN2), розробленим для лікування СМА, спричиненої мутаціями хромосоми 5q, що призводять до дефіциту білка SMN. Функціональний дефіцит білка SMN є патофізіологічним механізмом СMA усіх типів. Рисдиплам коригує сплайсинг SMN2, змінюючи баланс з виключення екзону 7 на включення екзону 7 в транскрипт мРНК, у результаті чого збільшується вироблення функціонального та стабільного білка SMN. Таким чином, рисдиплам лікує СМA завдяки підвищенню та утриманню функціонального рівня білка SMN.

Рисдиплам рівномірно розподіляється по всіх частинах тіла, у тому числі в центральну нервову систему, проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр, і таким чином збільшуючи рівень білка SMN в ЦНС та усьому організмі. Концентрація рисдипламу в плазмі крові та білка SMN в крові відображає розподіл та фармакодинамічні ефекти рисдипламу в таких тканинах, як головний мозок та м’язи.

В клінічних дослідженнях FIREFISH, SUNFISH та JEWELFISH у пацієнтів із інфантильним початком спінальної м’язової атрофії (СМА) та у пацієнтів із пізнім початком СМА рисдиплам призводив до послідовного та тривалого збільшення визначеного у крові рівня білка SMN із зміною медіани більше ніж удвічі від вихідного рівня протягом 4 тижнів після початку лікування. Таке збільшення рівня білка SMN зберігалось протягом усього лікування впродовж щонайменше 24 місяців (див. підрозділ «Клінічна ефективність»).

Клінічна ефективність

Ефективність препарату Еврісді^® у лікуванні пацієнтів з інфантильною формою СMA (СМА 1 типу) та із формою СМА з пізнім початком (СМА 2 і 3 типу) була оцінена в 2 базових клінічних дослідженнях, FIREFISH та SUNFISH, і підтверджена додатковими даними з дослідження JEWELFISH. Ефективність препарату Еврісді^® у лікуванні пацієнтів із пресимптоматичною СМА була оцінена на підставі проміжного аналізу вторинних кінцевих точок дослідження RAINBOWFISH, що триває.

Пацієнти з клінічним діагнозом СМА 4 типу не брали участі у клінічних дослідженнях.

В клінічних дослідженнях була продемонстрована довгострокова ефективність впродовж щонайменше 24 місяців лікування. Існують обмежені дані застосування препарату Еврісді^® протягом більше 2 років.

Інфантильна форма СMA

Дослідження BP39056 (FIREFISH) — відкрите дослідження, що складається з 2 частин, з вивчення ефективності, безпеки, фармакокінетики та фармакодинаміки препарату Eврісді^® за участю пацієнтів із СМА 1 типу та наявними симптомами (усі пацієнти мали генетично підтверджене захворювання із наявними 2 копіями гена SMN2). Частина 1 дослідження FIREFISH була розроблена як частина дослідження з пошуку дози. У підтверджувальній частині 2 дослідження FIREFISH оцінювалась ефективність препарату Еврісді^® в терапевтичних дозах, обраних на підставі результатів, отриманих в частині 1 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти з частини 1 не брали участі в частині 2.

Загалом 62 пацієнта із СМА 1 типу та наявними симптомами були включені в частину 1 (n = 21) і частину 2 (n = 41) дослідження FIREFISH, з яких 58 пацієнтів отримували терапевтичну дозу лікарського засобу Еврісді^®. Середній вік на момент появи клінічних симптомів становив 1,5 місяця (0,9–3 місяці). Середній вік на момент включення в дослідження становив 5,6 місяця (2,2–6,9 місяця), а середній час між появою симптомів і отриманням першої дози становив 3,7 місяця (1–6 місяців). 60% пацієнтів були жіночої статі, 57% — європеоїдної раси і 29% — азіатами. На початку дослідження медіанний бал CHOP-INTEND становив 23 (8–37) і медіанний бал HINE-2 становив 1 (0–5). Вихідні демографічні характеристики та характеристики захворювання пацієнтів, включених в частину 1 дослідження, були співставні з такими для частини 2 дослідження.

Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, здатних сидіти без підтримки протягом щонайменше 5 секунд, як визначено у пункті 22 шкали розвитку немовлят та дітей раннього віку Бейлі — ІІІ видання (BSID-III) для оцінки загальної моторики, через 12 місяців лікування препаратом Еврісді^® в частині 2 дослідження; і такий результат був досягнутий у 29% пацієнтів (n = 12/41, 90% ДI: 17,8%, 43,1%, p <0,0001).

Ключові результати ефективності у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Еврісді^® в дослідженні FIREFISH (зведені дані, отримані в частині 1 і частині 2), наведені в таблиці 1.

Taблиця 1

Резюме ключових результатів ефективності через 12 і 24 місяці (FIREFISH, частина 1 і частина 2)

BSID-III — шкала розвитку немовлят та дітей раннього віку Бейлі — ІІІ видання;

CHOP-INTEND — тест дитячої лікарні Філадельфії для оцінки рухових функцій при нейром’язових захворюваннях у немовлят;

HINE-2 — модуль 2 неврологічного обстеження немовлят за Хаммерсмітом.

^a Дані щодо виживаності і виживаності без вентиляції були об’єднані для усіх пацієнтів, які отримали будь-яку дозу рисдипламу в частині 1 і частині 2 дослідження (n = 62). Для етапів моторного розвитку та рухової функції, а також годування, кінцевих точок ефективності дані були об’єднані для усіх пацієнтів, які отримали терапевтичну дозу рисдипламу (усі пацієнти в частині 2 дослідження і пацієнти в когорті отримання високої дози в частині 1; n = 58).

^b Визначення відповіді за критерієм HINE-2: відповідь у цьому аналізі визначена як збільшення ≥ 2 бали (або найбільший можливий показник) здатності стукати ніжками АБО збільшення ≥ 1 бал таких етапів розвитку моторної функції, як контроль утримання голови, перевертання, сидіння, повзання, стояння чи хода, ТА покращення в більшому числі категорій розвитку моторної функції, ніж погіршення.

^cЯвище, що відповідає кінцевій точці постійної вентиляції, визначене як трахеостомія або ≥ 16 годин неінвазивної вентиляції легень на день, або інтубація протягом > 21 дня послідовно при відсутності чи після зняття гострого оборотного явища. Чотири пацієнти відповідали критеріям кінцевої точки постійної вентиляції до 24 місяця. Ці чотири пацієнти досягли збільшення такого показника щонайменше на 4 бали за шкалою CHOP-INTEND порівняно з вихідним рівнем.

^dВключаючи пацієнтів, які отримували виключно пероральне харчування (41 пацієнт через 12 і 24 місяці), і тих пацієнтів, які отримували пероральне харчування у комбінації із зондом для штучного годування (8 пацієнтів через 12 місяців і 7 пацієнтів через 24 місяці).

Через 24 місяці 40% (23/58) пацієнтів, які отримували терапевтичну дозу лікарського засобу Еврісді^®, могли сидіти без підтримки протягом 30 секунд (BSID-III, пункт 26). Окрім того, пацієнти продовжували досягати додаткові етапи моторного розвитку за показником HINE-2 через 24 місяці; 78% пацієнтів могли перевертатись (31% пацієнтів могли перевертатись на бік, 7% пацієнтів могли перевертатися з положення лежачи на животі в положення лежачи на спині і 40% пацієнтів могли перевертатися з положення лежачи на спині в положення лежачи на животі) і 28% пацієнтів змогли досягти сидіння (16% утримували вагу і 12% стояли з підтримкою).

Частка живих пацієнтів без потреби постійної вентиляції (виживаність без подій) становила 84% серед усіх пацієнтів через 24 місяці. Шість немовлят померло (4 протягом перших 3 місяців після включення в дослідження) і у одного пацієнта було передчасно припинене лікування, а через 3,5 місяця після цього пацієнт помер. Чотирьом пацієнтам була необхідна постійна вентиляція до 24 місяця.

СMA із пізнім перебігом

Дослідження BP39055 (SUNFISH) — багатоцентрове дослідження, що складається з 2 частин, з вивчення ефективності, безпеки, фармакокінетики та фармакодинаміки препарату Eврісді^® у пацієнтів з діагнозом СMA 2 або 3 типу віком від 2 до 25 років. Частина 1 була дослідницькою частиною з визначення дози і частина 2 — рандомізованою подвійно сліпою плацебо-контрольованою підтверджувальною частиною. Пацієнти з частини 1 не брали участі в частині 2.

Первинна кінцева точка оцінювалась як зміна показника рухової функції (MFM32) до 12 місяця порівняно з вихідним рівнем. MFM32 має змогу оцінити широкий діапазон рухових функцій для широкого кола пацієнтів із СМА. Загальний показник MFM32 виражається у відсотках (діапазон: від 0 дo 100) максимального можливого показника, при цьому вищий показник свідчить про більшу рухову функцію. MFM32 визначає здатність до рухової функції, яка стосується важливих щоденних функцій. Незначні зміни рухової функції можуть призвести до значущого покращення або втрати щоденної функції(-й).

SUNFISH, частина 2

Частина 2 SUNFISH — це рандомізована подвійно сліпа плацебо-контрольована частина дослідження за участю 180 пацієнтів, які не здатні ходити, зі СМА 2 (71%) або 3 типу (29%). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання препарату Еврісді^® в терапевтичній дозі (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або плацебо. Рандомізація була стратифікована залежно від віку (від 2 до 5 років, від 6 до 11 років, від 12 до 17 років, від 18 дo 25 років).

Середній вік пацієнтів на момент початку лікування становив 9 років (діапазон 2–25 років), медіана часу від появи симптомів СМА до першого лікування становила 102,6 (1–275) місяця. Серед учасників дослідження 51% пацієнтів були жіночої статі, 67% були європеоїдної раси, 19% — азіатського походження. На момент початку дослідження 67% пацієнтів мали сколіоз (32% з них мали тяжкий сколіоз). Пацієнти мали середній вихідний показник МFM32 46,1 і показник RULM 20,1. Загалом вихідні демографічні характеристики були добре збалансованими між групами прийому препарату Еврісді^® та плацебо, за винятком невідповідності кількості пацієнтів зі сколіозом (63,3% пацієнтів в групі препарату Еврісді^® та 73,3% пацієнтів у групі плацебо-контролю).

Результати первинного аналізу частини 2 дослідження SUNFISH щодо зміни вихідного загального показника MFM32 через 12 місяців продемонстрували клінічно значущу та статистично достовірну різницю між групами пацієнтів, які отримували лікування препаратом Еврісді^® та плацебо. Результати первинного аналізу та основні вторинні кінцеві точки наведено в таблиці 2 та на рисунку 1.

Таблиця 2

Резюме результатів ефективності у пацієнтів із СМА із пізнім початком через 12 місяців лікування (частина 2 дослідження SUNFISH)

¹ На підставі правила відсутніх даних щодо MFM32 6 пацієнтів були виключені з аналізу (Eврісді^®, n = 115; група плацебо-контролю, n = 59).

² Дані проаналізовано за допомогою змішаної моделі із повторним вимірюванням із вихідним загальним показником, лікуванням, візитом, віковою групою, ефектом фактору лікування в залежності від візиту і вихідним в залежності від візиту.

³ Дані аналізувались за допомогою логістичної регресії для вихідного загального показника, групи лікування та вікової групи.

⁴ Скориговане значення p отримано для кінцевих точок, включених в ієрархічне тестування, і обчислено на підставі усіх значень р для кінцевих точок у порядку ієрархії до поточної кінцевої точки. Нескориговане значення p тестувалось із 5% рівнем значимості.

⁵ На підставі правила відсутніх даних щодо RULM 3 пацієнти були виключені з аналізу (Eврісді^®, n = 119; група плацебо-контролю, n = 58).

Після завершення 12 місяців лікування 117 пацієнтів продовжили отримувати препарат Еврісді^®. На момент проведення аналізу через 24 місяці пацієнти, які отримували лікування протягом 24 місяців, досягли подальшого покращення моторної функції в період між 12 і 24 місяцями терапії. Середня зміна вихідного показника MFM32 порівняно з вихідним рівнем становила 1,83 (ДI: 0,74–2,92), а RULM — 2,79 (ДI: 1,94–3,64).

Еврісді^® Плацебо

* Планка погрішностей означає 95% довірчий інтервал.

† Загальний показник МFM був обчислений за допомогою керівництва для користувача, виражений як відсоток максимального можливого показника для шкали (тобто суму балів для 32 пунктів ділили на 96 та множили на 100).

Рис. 1. Середня зміна (LS) загального показника MFM32 від вихідного рівня через 12 місяців в частині 2 дослідження SUNFISH.

SUNFISH, частина 1

Ефективність препарату Еврісді^® у пацієнтів із СМА із пізнім початком також підтверджується результатами частини 1 дослідження SUNFISH з визначення дози. У частину 1 було включено 51 пацієнта із СMA 2 та 3 типу (зокрема 7 пацієнтів, які здатні ходити) віком 2–25 років. Через один рік лікування терапевтичною дозою (дозою, обраною для частини 2) спостерігалось клінічно значиме покращення моторної функції за результатами MFM32 із середньою зміною від вихідного рівня 2,7 бала (95% ДI: 1,5; 3,8). Покращення MFM32 підтримувалось протягом періоду до 2 років лікування препаратом Еврісді^® (середня зміна 2,7 бала (95% ДI: 1,2; 4,2)).

У пошуковому аналізі рухова функція, оцінена за допомогою MFM, порівнювалась у частині 1 SUNFISH та історичному контролі із природним прогресуванням захворювання (зваженим на основі основних прогностичних факторів). Зміна загального показника MFM порівняно з вихідним рівнем через 1 і 2 роки була більшою у пацієнтів, які отримували Еврісді^®, порівняно з когортою природного перебігу (через 1 рік: різниця в 2,7 бала; p < 0,0001; через два роки: різниця в 4 бали; p < 0,0001). У когорті природного перебігу спостерігалось зниження моторної функції, що очікується з огляду на природне прогресування СMA (середня зміна через 1 рік: –0,6 бала; через 2 роки: –2 бали).

Пресимптоматична СМА

Дослідження BN40703 (RAINBOWFISH) — одногрупове відкрите багатоцентрове дослідження, що триває, з вивчення ефективності, безпеки, фармакокінетики та фармакодинаміки лікарського засобу Еврісді^® у немовлят віком від народження до 6 тижнів (на момент отримання першої дози), яким встановлено генетичний діагноз СMA, однак симптоми ще відсутні.

На момент проміжного аналізу загалом 18 пацієнтів із СМА до виникнення симптомів було включено в дослідження RAINBOWFISH. Попередньо ефективність у пацієнтів із СМА до виникнення симптомів вивчалась у 7 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Еврісді^® протягом щонайменше 12 місяців. Середній вік пацієнтів на момент отримання першої дози становив 35 днів (16–40 днів), 71% були жіночої статі, 100% — європеоїдної раси. 4 пацієнти мали 2 копії гена SMN2, 2 пацієнта — 3 копії гена SMN2 і 1 пацієнт — 4 або більше копії гена SMN2.

На момент проведення проміжного аналізу пацієнти із 2 або 3 копіями SMN2 (N = 6) досягли таких результатів за показником HINE-2 через 12 місяців: 6 (100%) пацієнтів могли сидіти (5 пацієнтів могли самостійно перевертатися і 1 пацієнт сидів стабільно), 4 (67%) пацієнти могли стояти (3 пацієнти могли стояти без сторонньої допомоги і 1 пацієнт міг стояти з допомогою) і 3 (50%) пацієнти могли ходити самостійно.

Застосування пацієнтам, які раніше отримували лікування іншими засобами, що модифікують перебіг СМА

Дослідження BP39054 (JEWELFISH) — одногрупове відкрите дослідження безпеки, переносимості, фармакокінетики та фармакодинаміки препарату Еврісді^® за участю пацієнтів із інфантильною формою СМА або формою СМА з пізнім початком віком від 6 місяців до 60 років, які раніше отримували лікування з приводу СМА (у тому числі нусинерсен та онасемноген абепарвовек). Зі 173 пацієнтів, які отримали препарат Еврісді^®, 76 пацієнтів отримували попереднє лікування нусинерсеном (9 пацієнтів із СMA 1 типу, 43 пацієнти із СМА 2 типу і 24 пацієнти із СMA 3 типу) і 14 пацієнтів раніше отримували лікування онасемногеном абепарвовеком (4 пацієнти із СМА 1 типу і 10 пацієнтів із СМА 2 типу). Середній вік пацієнтів на початку лікування препаратом Еврісді^® становив 14 років (діапазон 1–60 років).

На момент включення в дослідження зі 168 пацієнтів віком 2–60 років 83% мали сколіоз (39% — тяжкий сколіоз) і у 63% показник за розширеною шкалою оцінки рухової функції за Хаммерсмітом (HFMSE) становив < 10 балів. В дослідження також були включені 15 пацієнтів, здатних пересуватися самостійно (віком 5–46 років).

Пошукові результати ефективності оцінювались шляхом вимірювання рухової функції відповідно до віку, у тому числі за допомогою шкал MFM-32 та RULM для пацієнтів віком 2–60 років, BSID-III та HINE-2 для пацієнтів віком до 2 років та тесту шестихвилинної ходи (6MWT) для пацієнтів віком ≥ 6 років, здатних пересуватися самостійно. За результатами первинного аналізу після 24 місяців лікування у пацієнтів віком 2–60 років спостерігалась загальна стабілізація рухової функції за шкалами MFM-32 та RULM (n = 137 і n = 133 відповідно). Пацієнти віком до 2 років (n = 6) зберегли або покращили розвиток рухової функції, зокрема утримання голови, перевертання, сидіння без підтримки. Результати 6MWT демонструють середнє покращення на 30,88 метра (95% ДI: -5,54, 67,29, n = 8). Усі пацієнти, здатні пересуватись самостійно, зберегли здатність ходити.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри рисдипламу були охарактеризовані у здорових дорослих осіб та у пацієнтів із СMA.

Після прийому орального розчину препарату Еврісді^® у дозах від 0,6 до 18 мг фармакокінетика рисдипламу була приблизно лінійною. Фармакокінетика рисдипламу була найкраще описана за допомогою популяційної ФК моделі зі всмоктуванням з трикамерним транзитом, двокамерним розподілом та виведенням першого порядку. Було виявлено, що маса тіла та вік пацієнта мають суттєвий вплив на фармакокінетику препарату.

Розрахункова експозиція (середня AUC_0–24h) у пацієнтів з інфантильною формою СМА (віком 2–7 місяців на момент включення в дослідження) при рекомендованій дозі 0,2 мг/кг один раз на добу становила 1930 нг.год/мл. Середня розрахункова експозиція у немовлят віком від 16 днів до < 2 місяців із пресимптоматичною СМА в дослідженні RAINBOWFISH становила 2080 нг.год/мл після 2 тижнів щоденного прийому в дозі 0,15 мг/кг.

Розрахункова експозиція у пацієнтів з формою СМА з пізнім початком (віком 2–25 років на момент включення в дослідження) в дослідженні SUNFISH (частина 2) при терапевтичній дозі (0,25 мг/кг один раз на добу пацієнтам з масою тіла < 20 кг; 5 мг один раз в день пацієнтам із масою тіла ≥ 20 кг) становила 2010 нг.год/мл. Максимальна концентрація, що спостерігалася (середня C_max), становила 194 нг/мл при дозуванні 0,2 мг/кг в дослідженні FIREFISH і 120 нг/мл в частині 2 дослідження SUNFISH. Середня розрахункова максимальна концентрація при дозуванні 0,15 мг/кг в дослідженні RAINBOWFISH становить 113 нг/мл.

Всмоктування

Рисдиплам швидко всмоктувався при пероральному прийомі натще, при цьому t_max в плазмі крові варіював від 1 дo 4 годин. У клінічних дослідженнях рисдиплам застосовували вранці з прийомом їжі або після годування груддю.

Розподіл

Розраховані популяційні фармакокінетичні показники становили: 98 л — очевидний центральний об’єм розподілу, 93 л — периферичний об’єм і 0,68 л/годину — міжкомпартментний кліренс.

Рисдиплам в основному зв’язується з альбумінами сироватки крові, не зв’язуючись з aльфа-1 кислими глікопротеїнами, при цьому вільна фракція становить 11%.

Meтаболізм

Рисдиплам в основному метаболізується за допомогою флавін-монооксигенази 1 та 3 (FMO1 і FMO3), a також ізоферментами CYP 1A1, 2J2, 3A4 і 3A7. Вихідний лікарський засіб був основним компонентом, виявленим у плазмі, і становив у кровообігу 83% речовини, пов’язаної з лікарським засобом. Фармакологічно неактивний метаболіт M1 був ідентифікований як основний циркулюючий метаболіт.

Виведення

Популяційний фармакокінетичний показник очевидного кліренсу (CL/F) рисдипламу становив 2,6 л/год. Ефективний період напіввиведення рисдипламу становив близько 50 годин у пацієнтів із СМА.

Приблизно 53% дози (14% у формі незміненого рисдипламу) виводилось з калом та 28% із сечею (8% у формі незміненого рисдипламу).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Порушення функції печінки легкого та помірного ступеня не впливало на ФK рисдипламу. Після прийому 5 мг рисдипламу середні співвідношення C_max та AUC становили 0,95 і 0,80 у осіб із легким (n = 8) та 1,20 і 1,08 у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (n = 8) порівняно із відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки (контрольна група, n = 10). Безпека і ФК у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки на сьогодні не вивчались.

Порушення функції нирок

Дослідження ФК рисдипламу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Виведення рисдипламу у вигляді незміненої речовини нирками є незначним (8%).

Пацієнти літнього віку

Спеціальні дослідження фармакокінетики препарату Еврісді^® у пацієнтів із СМА віком понад 60 років не проводились. Пацієнти із СМА віком до 60 років були включені в дослідження JEWELFISH. Пацієнти без СМА віком до 69 років були включені в клінічні дослідження ФК.