Короткий опис профілю безпеки

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при ревматоїдному артриті, псоріатичному артриті та аксіальному спондилоартриті найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2% пацієнтів принаймні з одним із показань з найвищим показником серед представлених показань) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,5%), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові (8,6%), підвищення рівня аланінтрансамінази (4,3%), бронхіт (3,9%), нудота (3,5%), нейтропенія (2,8%), кашель (2,2%), підвищення рівня аспартаттрансамінази (2,2%) та гіперхолестеринемія (2,2%).

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при атопічному дерматиті побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (≥ 2% пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг або 30 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (25,4%), акне (15,1%), простий герпес (8,4%), головний біль (6,3%), підвищення рівня КФК у крові (5,5%), кашель (3,2%), фолікуліт (3,2%), біль у животі (2,9%), нудота (2,7%), нейтропенія (2,3%), пірексія (2,1%) та грип (2,1%).

Найчастішими тяжкими побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Профіль безпеки упадацитинібу при тривалому лікуванні загалом був подібним до профілю безпеки протягом плацебо-контрольованого періоду в дослідженнях при різних показаннях.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукції та підтримки при виразковому коліті та хворобі Крона побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (≥ 3% пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 45 мг, 30 мг або 15 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,9%), пірексія (8,7%), підвищення рівня КФК крові (7,6%), анемія (7,4%), головний біль (6,6%), акне (6,3%), оперізуючий герпес (6,1%), нейтропенія (6,0%), висип (5,2%), пневмонія (4,1%), гіперхолестеринемія (4,0%), бронхіт (3,9%), підвищення рівня аспартаттрансамілази (3,9%), втома (3,9%), фолікуліт (3,6%), підвищення рівня аланінтрансамінази (3,5%), простий герпес (3,2%) та грип (3,2%).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Наведений нижче перелік побічних реакцій було складено на підставі даних, отриманих під час клінічних досліджень та з постреєстраційних джерел. Частоту побічних реакцій визначено за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000). У таблиці 3 наведено побічні реакції, які реєструвалися з найбільшою частотою в клінічних дослідженнях застосування препарату РІНВОК^® для лікування ревматологічних захворювань (15 мг) та атопічного дерматиту (15 мг і 30 мг), виразкового коліту (15 мг, 30 мг і 45 мг) чи хвороби Крона (15 мг, 30 мг і 45 мг). Якщо спостерігалися суттєві відмінності в частоті виникнення побічних реакцій при застосуванні препарату за різними показаннями, це зазначено в примітках до таблиці.

Таблиця 3

Побічні реакції

Класи систем органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Інфекції та інвазії	Інфекції верхніх дихальних шляхів^а	Бронхіт^a,b Оперізуючий герпес^а Простий герпес^а Фолікуліт Грип Інфекції сечовивідних шляхів Пневмонія^a,h	Пневмонія Кандидоз ротової порожнини Дивертикуліт Сепсис
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)		Немеланомний рак шкіри^f
Порушення з боку крові та лімфатичної системи		Анемія^а Нейтропенія^а Лімфопенія
Порушення з боку імунної системи		Кропив’янка^с,g	Серйозні реакції гіперчутливості^а,е
Порушення метаболізму і харчування		Гіперхолестеринемія^а,b Гіперліпідемія^a,b	Гіпертригліцеридемія
Розлади нервової системи		Головний біль^а Запаморочення
Порушення з боку органів слуху та рівноваги		Вертиго^а
Порушення з боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння		Кашель
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту		Біль у животі^а Нудота	Перфорації шлунково-кишкового трактуⁱ
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Акне^а,c^{, d,}^g	Висип^а
Порушення з боку репродуктивної системи та з боку молочних залоз				Зміна кольору сперми^l
Загальні порушення		Втома Пірексія
Дослідження		Підвищення креатинфосфокінази в крові Підвищення АЛТ^b Підвищення АСТ^b Збільшення маси тіла^g

^а Представлено як груповий термін.

^bУ дослідженнях при атопічному дерматиті частота бронхіту, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, підвищення АЛТ та АСТ були нечастими.

^c У дослідженнях при ревматологічних захворюваннях часто спостерігалось акне і нечасто кропив’янка.

^dУ дослідженнях виразкового коліту поширеними були випадки акне.

^eСерйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію та ангіоневротичний набряк.

^f Більшість із випадків — базальноклітинні й плоскоклітинні карциноми шкіри.

^gПри хворобі Крона часто спостерігалось акне і нечасто — кропив’янка та збільшення маси тіла.

^hПневмонія часто спостерігалася при хворобі Крона та нечасто — при інших показаннях.

ⁱЧастота базується на даних клінічних досліджень хвороби Крона.

^l Повідомлення про зміну кольору сперми, переважно синього та рідше зеленого, спостерігалися переважно у пацієнтів, які приймали упадацитиніб для лікування виразкового коліту або хвороби Крона. Клінічне значення зміни кольору сперми невідоме.

Опис деяких побічних реакцій

Ревматоїдний артрит

Інфекції

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 27,4% порівняно з 20,9% у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У дослідженнях з контролем метотрексатом частота появи інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 19,5% порівняно з 24,0% в групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази (2630 пацієнтів) загальна частота появи інфекцій становила 93,7 випадку на 100 пацієнто-років.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 1,2% порівняно з 0,6% у групі застосування плацебо. У дослідженнях з контролем метотрексатом частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 0,6% порівняно з 0,4% у групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи серйозних інфекцій становила 3,8 випадку на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією була пневмонія. При тривалому застосуванні упадацитинібу частота появи серйозних інфекцій залишалась стабільною.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 0,5% порівняно з 0,3% у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У дослідженнях з контролем метотрексатом випадків опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг не було зареєстровано, а у групі застосування метотрексату частота таких інфекцій становила 0,2%. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи опортуністичних інфекцій становила 0,6 випадку на 100 пацієнто-років.

Довгострокова частота виникнення оперізуючого герпесу в групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг в усіх 5 клінічних дослідженнях III фази, становила 3,7 явища на 100 пацієнто-років. Більшість випадків оперізуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Підвищення активності трансаміназ печінки

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів, частота підвищення концентрації аланінамінотрасферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 2,1% та 1,5% у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,5% та 0,7% у групі застосування плацебо. Більшість з 22 випадків підвищення концентрації трансаміназ печінки були безсимптомними і транзиторними.

У дослідженнях з контролем метотрексатом протягом періоду до 12/14 тижнів частота підвищення концентрації АЛТ і АСТ до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 0,8% та 0,4% у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,9% та 0,9% у групі застосування метотрексату.

При тривалому застосуванні, в тому числі під час тривалих розширених досліджень, характер і частота підвищення концентрації АЛТ/АСТ не змінювалися.

Підвищення вмісту ліпідів

Застосування упадацитинібу у дозі 15 мг супроводжувалося підвищенням ліпідних параметрів, включаючи загальний холестерин, тригліцериди, холестерин ЛПНЩ і холестерин ЛПВЩ. Співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ не змінювалося. Підвищення спостерігались протягом 2−4 тижнів лікування і залишались стабільними при тривалому застосуванні. Нижче наведено частоту зміни ліпідних параметрів до величин, що перевищували визначені межі принаймні один раз протягом 12/14 тижнів (включаючи пацієнтів з одним випадком підвищення), під час контрольованих досліджень у пацієнтів, у яких початкові значення відповідних параметрів були нижчі, ніж визначені межі:

загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62% проти 31% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;
холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42% проти 19% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;
холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89% проти 61% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;
тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25% проти 15% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо.

Креатинфосфокіназа

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів відмічалися випадки збільшення концентрації креатинфосфокінази (КФК). Частота підвищення КФК до величин, що більше ніж в 5 разів перевищували верхню межу діапазону нормальних значень, протягом 12/14 тижнів становила 1,0% та 0,3% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо. Більшість випадків підвищення більше ніж в 5 разів були транзиторними і не вимагали призупинення лікування. Середня величина КФК збільшувалася через 4 тижні лікування і протягом 12 тижнів підвищувалася на 60 Од./л, після чого вона залишалася на стабільно підвищеному рівні, включаючи період лікування під час подовженої частини дослідження.

Нейтропенія

У плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом 12/14 тижнів частота зменшення кількості нейтрофілів нижче 1 × 10⁹ клітин/л принаймні при одному вимірюванні становила 1,1% та < 0,1% відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг та плацебо. У клінічних дослідженнях лікування призупиняли при абсолютній кількості нейтрофілів < 1 × 10⁹ клітин/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Середня кількість нейтрофілів зменшувалася протягом 4−8 тижнів. Таке зменшення кількості нейтрофілів залишалося стабільним, і кількість нейтрофілів залишалася меншою порівняно з початковою величиною протягом усього періоду лікування, включаючи лікування під час подовженої частини дослідження.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Плацебо-контрольовані дослідження: не було повідомлень про випадки перфорацій ШКТ (згідно з медичними звітами) у пацієнтів, які приймали плацебо або РІНВОК^® в дозі 15 мг або 30 мг.

Дослідження з контролем метотрексатом: не повідомлялося про випадки перфорацій ШКТ у групі пацієнтів, які приймали метотрексат та РІНВОК^® в дозі 15 мг протягом 12/14 тижнів. Два випадки перфорацій ШКТ спостерігались в групі пацієнтів, що приймали РІНВОК^® в дозі 30 мг.

Результати 12-місячного дослідження: повідомлялось про випадки перфорацій ШКТ у одного пацієнта, який приймав РІНВОК^® в дозі 15 мг, та у 4 пацієнтів, що приймали РІНВОК^® в дозі 30 мг.

Псоріатичний артрит

Профіль безпеки у пацієнтів з активним псоріатичним артритом, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, загалом відповідав профілю безпеки у пацієнтів з ревматоїдним артритом. У пацієнтів, які приймали упадацитиніб у комбінації з метотрексатом, порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію, відмічалася вища частота появи серйозних інфекцій (2,6 випадку на 100 пацієнто-років та 1,3 випадку на 100 пацієнто-років відповідно) та вища частота підвищення активності печінкових трансаміназ (підвищення АЛТ 3-го ступеня 1,4% та 0,4% відповідно).

Аксіальний спондилоартрит

Профіль безпеки у пацієнтів з активним аксіальним спондилоартритом при лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг загалом відповідав профілю безпеки у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Нових даних щодо безпеки не було отримано.

Атопічний дерматит

Інфекції

У плацебо-контрольований період клінічних досліджень частота розвитку інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 39% і 43% порівняно з 30% в групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 98,5 та 109,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку серйозних інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 0,8% та 0,4% порівняно з 0,6% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 2,3 та 2,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

Довгострокова частота випадків оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 3,5 та 5,2 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Більшість випадків оперізуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Відхилення лабораторних показників від норми

Такі дозозалежні зміни, як підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше ніж в 3 рази від верхньої межі норми [ВМН]), ліпідних параметрів, рівня КФК (більше ніж в 5 разів від ВМН) та нейтропенія (АКН < 1 × 10⁹ клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюваннях.

У дослідженнях при атопічному дерматиті спостерігалося невелике підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) після тижня 16. На 52-му тижні середнє підвищення холестерину ЛПНЩ від вихідного рівня становило 0,41 ммоль/л при застосуванні упадацитинібу 15 мг і 0,56 ммоль/л при застосуванні упадацитинібу 30 мг.

Виразковий коліт

Загальний профіль безпеки у пацієнтів із виразковим колітом загалом відповідав профілю безпеки в пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Частота появи оперізуючого герпесу була вищою в пацієнтів, що приймали препарат протягом 16-тижневого періоду індукційної терапії, порівняно з тими, хто мав 8-тижневий період.

Інфекції

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку інфекцій протягом 8 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 20,7% порівняно з 17,5% у групі плацебо. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії частота розвитку інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг і 30 мг становила відповідно 40,4% та 44,2% порівняно з 38,8% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 64,5 та 77,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 8 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і в групі плацебо становила 1,3%. Жодних додаткових серйозних інфекцій не спостерігалося протягом подовженого 8-тижневого періоду лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг і 30 мг становила відповідно 3,6% і 3,2% порівняно з 3,3% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 3,0 та 4,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно. В індукційній і підтримувальній фазах найчастіше повідомлялося про такі випадки серйозної інфекції, як пневмонія, пов’язана з COVID 19.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії протягом 8 тижнів частота виникнення опортуністичних інфекцій (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 0,4% порівняно з 0,3% у групі плацебо. Жодних додаткових опортуністичних інфекцій (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) не спостерігалося протягом подовженого 8-тижневого періоду лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії протягом 52 тижнів частота виникнення опортуністичної інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозі 15 мг та 30 мг становила відповідно 0,8% і 0,8% порівняно з 0,8% у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку опортуністичної інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,3 та 0,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії протягом 8 тижнів частота виникнення оперізуючого герпесу в групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 0,6% порівняно з 0% у групі плацебо. Частота виникнення оперізуючого герпесу становила 3,9% у 16-тижневий період лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримуваної терапії протягом 52 тижнів частота виникнення оперізуючого герпесу в групі прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 4,8% та 5,6% порівняно з 0% у групі плацебо. Довготривала частота розвитку оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 4,5 та 7,2 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Протягом плацебо-контрольованого підтримувального періоду терапії було повідомлено про перфорацію шлунково-кишкового тракту у 1 пацієнта, який отримував плацебо (1,5 на 100 пацієнто-років), і про відсутність випадків перфорації ШКТ у пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом у дозі 15 мг або 30 мг. У довготривалому розширеному дослідженні 1 пацієнт, який отримував упадацитиніб у дозі 15 мг (0,1 на 100 пацієнто-років) і 1 пацієнт, який отримував упадацитиніб у дозі 30 мг (< 0,1 на 100 пацієнто-років), повідомили про випадки перфорації ШКТ.

Відхилення лабораторних показників від норми

У дослідженнях індукційної та підтримувальної терапії відхилення лабораторних показників, а саме підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше ніж в 3 рази від ВМН), рівня КФК (більше ніж в 5 разів від ВМН) і нейтропенія (АКН < 1 × 109 клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були загалом аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюваннях і атопічному дерматиті. Дозозалежні зміни цих лабораторних показників пов’язані з прийомом упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії тривалістю до 8 тижнів спостерігалося падіння числа лімфоцитів нижче 0,5 × 10⁹ клітин/л принаймні в одному дослідженні в 2,0% і 0,8% пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії тривалістю до 52 тижнів спостерігалося падіння числа лімфоцитів нижче 0,5 × 10⁹ клітин/л принаймні в одному дослідженні в 1,6%, 1,2% та 0,8% пацієнтів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг, 30 мг і плацебо відповідно. Під час клінічних досліджень терапію переривали в разі зниження показника АКЛ до рівня < 0,5 × 10⁹ клітин/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Протягом терапії упадацитинібом значних змін середнього показника кількості лімфоцитів із часом не спостерігалося.

Застосування упадацитинібу в дозі 45 мг супроводжувалося підвищенням ліпідних параметрів на 8 тижні лікування, що здебільшого залишалося стабільним протягом більш довготривалого лікування упадацитинібом у дозах 15 мг і 30 мг. Нижче наведено частоту зміни показників до величин, що перевищували визначені межі, принаймні один раз протягом 8 тижнів (включно з пацієнтами з одним випадком підвищення) у пацієнтів, що брали участь у плацебо-контрольованому клінічному дослідженні індукційної терапії, початкові значення яких були нижче визначених меж:

загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 49% проти 11% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;
холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 27% проти 9% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;
холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 79% проти 36% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;
тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 6% проти 4% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо.

Хвороба Крона

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів із хворобою Крона, які отримували лікування упадацитинібом, відповідав відомому профілю безпеки упадацитинібу.

Серйозні інфекції

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 12 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо становила відповідно 1,9% і 1,7%. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримуючої терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 3,2% і 5,7% порівняно з 4,5% у групі плацебо. У пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на індукційну терапію упадацитинібом в дозі 45 мг, довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 5,1 і 7,3 явища на 100 пацієнто-років. Серйозними інфекціями, про які найчастіше повідомлялося в дослідженнях індукційної та підтримуючої терапії, були шлунково-кишкові інфекції.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Протягом плацебо-контрольованого періоду клінічного дослідження індукційної терапії ІІІ фази повідомлялося про перфорацію ШКТ у 1 пацієнта (0,1%), який отримував лікування упадацитинібом у дозі 45 мг, і про відсутність випадків перфорації ШКТ у групі пацієнтів, які приймали плацебо, протягом 12 тижнів. Про випадки перфорації ШКТ повідомлялося у 4 (0,4%) з 938 пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом у дозі 45 мг протягом дослідження індукційної терапії.

Протягом довготривалого плацебо-контрольованого періоду повідомлялося про перфорацію ШКТ у 1 пацієнта в кожній з груп: плацебо (0,7 явища на 100 пацієнто-років), упадацитиніб у дозі 15 мг (0,4 явища на 100 пацієнто-років) і упадацитиніб у дозі 30 мг (0,4 явища на 100 пацієнто-років). Про випадки перфорації ШКТ повідомлялося у 3 (0,8 явища на 100 пацієнто-років) з 336 пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом у дозі 30 мг при погіршенні симптомів при довготривалому лікуванні.

Відхилення лабораторних показників від норми

Під час клінічних досліджень індукційної та підтримуючої терапії зміни в лабораторних показниках, зокрема підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (у 3 рази й більше від верхньої межі норми [ВМН]), зміни в значеннях КФК (перевищення ВМН у 5 разів і більше), нейтропенії (АКН < 1 × 10⁹ клітин/л) і ліпідних параметрів, пов’язані з лікуванням упадацитинібом, були загалом аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень терапії ревматологічних захворювань, атопічного дерматиту й виразкового коліту. Спостерігалися дозозалежні зміни цих лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням упадацитинібом у дозах 15 мг і 30 мг.

У плацебо-контрольованих дослідженнях індукційної терапії, що тривала до 12 тижнів, зменшення кількості лімфоцитів нижче 0,5 × 10⁹ клітин/л принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 2,2% і 2,0% пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованому дослідженні підтримуючої терапії, що тривала до 52 тижнів, зменшення кількості лімфоцитів нижче 0,5 × 10⁹ клітин/л принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 4,6%, 5,2% і 1,8% пацієнтів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг та групі плацебо відповідно. У клінічних дослідженнях лікування припинялося у відповідь на досягнення значення АКЛ < 0,5 × 10⁹ клітин/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час лікування упадацитинібом не спостерігалося помітних змін середніх значень кількості лімфоцитів.

У плацебо-контрольованих дослідженнях індукційної терапії, що тривала до 12 тижнів, зменшення концентрації гемоглобіну до показника нижче 8 г/дл (80 г/л) принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 2,7% і 1,4% пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованому дослідженні підтримуючої терапії, що тривала до 52 тижнів, зменшення рівня гемоглобіну до показника нижче 8 г/дл (80 г/л) принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 1,4%, 4,4% і 2,8% пацієнтів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг та групі плацебо відповідно. У клінічних дослідженнях лікування припинялося у відповідь на досягнення концентрації гемоглобіну < 8 г/дл (80 г/л) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час лікування упадацитинібом не спостерігалося помітних змін середніх рівнів гемоглобіну.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо пацієнтів із атопічним дерматитом, виразковим колітом і хворобою Крона віком від 65 років обмежені, вони свідчать про вищу загальну частоту виникнення побічних реакцій при прийомі упадацитинібу в дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг під час підтримувальної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

До участі у глобальних дослідженнях III фази (n = 343) і додаткових дослідженнях за участю дітей віком 12–17 років (n = 198) було залучено загалом 541 дитину віком 12–17 років з атопічним дерматитом, 264 із яких приймали препарат у дозі 15 мг, а 265 — у дозі 30 мг. Профіль безпеки застосування упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг у дітей віком 12–17 років був подібним до профілю безпеки у дорослих. При тривалому застосуванні побічна реакція у вигляді папілом на шкірі була зареєстрована у 3,4% і 6,8% пацієнтів віком 12–17 років з атопічним дерматитом у групах застосування упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг відповідно.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.uа.

Рінвок (Rinvoq)