Резюме профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 30%), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією, були алопеція, діарея, нудота, aнемія, aстенія та артралгія.

Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 1%), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, були фебрильна нейтропенія, серцева недостатність, підвищення температури, нейтропенія, нейтропенічний сепсис, зменшення числа нейтрофілів та пневмонія.

Профіль безпеки лікарського засобу Фесго^® загалом збігався з відомим профілем безпеки пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, додатковою побічною реакцією є реакція в місці ін’єкції (14,9% проти 0,4%).

Безпека застосування пертузумабу в комбінації з трастузумабом вивчалась у 3834 пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози в базових дослідженнях CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY та FEDERICA. Загалом безпека була однаковою в цих дослідженнях, хоча частота та найбільш часті побічні реакції варіювали залежно від того, чи комбінація пертузумабу з трастузумабом застосовувалася одночасно з лікуванням іншими протипухлинними засобами або без нього.

Нижче наведено побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку із застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією в нижчезазначених базових клінічних дослідженнях (n = 3834) та під час післяреєстраційного застосування.

Дослідження CLEOPATRA, в якому пертузумаб застосовувався в комбінації з трастузумабом і доцетакселом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози (n = 453).
Дослідження NEOSPHERE (n = 309) та TRYPHAENA (n = 218), в яких пертузумаб в неоад’ювантному режимі застосовувався в комбінації з трастузумабом і хіміотерапією пацієнтам з місцевопоширеним, запальним або раннім раком молочної залози.
Дослідження APHINITY, в якому пертузумаб в ад’ювантному режимі застосовувався у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією на основі антрацикліну або схем, що не містять антрацикліну, що містять таксан, пацієнтам з раннім раком молочної залози (n = 2364).
Дослідження FEDERICA, в якому лікарський засіб Фесго^® (n = 243) або пертузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб (n = 247) застосовувались у комбінації з хіміотерапією пацієнтам з раннім раком молочної залози.

Оскільки пертузумаб застосовується у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією, важко з’ясувати причинно-наслідковий зв’язок побічної реакції із конкретним лікарським засобом.

Побічні реакціїнаведено нижче за класами систем органів (КСО) відповідно до MedDRA та за категоріями частоти: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 дo < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 дo < 1/100); рідкісні (від ≥ 1/10000 дo < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних). У кожній групі частоти та КСО побічні реакції представлено в порядку зменшення їхньої серйозності.

Нижче наведено стислу характеристику побічних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, трастузумабом в базових клінічних дослідженнях^ і під час післяреєстраційного застосування†.

Інфекції та інвазії: дуже часті — назофарингіт; часті — пароніхія, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часті — фебрильна нейтропенія*, нейтропенія, лейкопенія, анемія.

Порушення з боку імунної системи: дуже часті — інфузійна реакція°°^,*; часті — гіперчутливість°^,*, гіперчутливість до лікарського засобу°^,*; нечасті — анафілактична реакція°^,*; рідкісні — синдром вивільнення цитокінів°°.

Порушення обміну речовин та харчування: дуже часті — зниження апетиту; рідкісні — синдром лізису пухлини†.

Психічні розлади: дуже часті — безсоння.

Порушення з боку нервової системи: дуже часті — периферична нейропатія, головний біль, спотворення смаку, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, парестезії.

Порушення з боку органів зору: дуже часті — збільшення сльозовиділення.

Порушення з боку серця: часті — дисфункція лівого шлуночка**, застійна серцева недостатність**.

Порушення з боку судин: дуже часті — припливи.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті — кашель, кровотеча з носа, задишка; нечасті — інтерстиціальне захворювання легень, плевральний випіт.

Порушення з боку травної системи: дуже часті — діарея, блювання, стоматит, нудота, запор, диспепсія, біль у животі.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті — алопеція, висипання, порушення з боку нігтів, свербіж, сухість шкіри.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті — міалгія, артралгія, біль у кінцівках.

Загальні розлади та реакції в місці введення: запалення слизових оболонок, периферичні набряки, підвищення температури, втомлюваність, астенія, реакція в місці ін’єкції°°°; часті — озноб, больові відчуття, набряк.

^{^}

Вище наведено об’єднані дані, отримані під час загального періоду лікування в дослідженні CLEOPATRA (дата закінчення збору даних — 11 лютого 2014 р.; середня кількість циклів лікування пертузумабом становила 24) і періоду неоад’ювантного лікування в дослідженні NEOSPHERE (середня кількість циклів лікування пертузумабом становила 4 в усіх групах лікування) та в дослідженні TRYPHAENA (середня кількість циклів лікування пертузумабом становила 3–6 у групах лікування), періоду лікування в дослідженні APHINITY (середня кількість циклів лікування пертузумабом становила 18) і періоду лікування в дослідженні FEDERICA (середня кількість циклів лікування лікарським засобом Фесго^® становила 7).

* Повідомлялося у тому числі про побічні реакції з летальним наслідком.

** Дані загального періоду лікування в 5 дослідженнях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Частота дисфункції лівого шлуночка і застійної серцевої недостатності, про які повідомлено в окремих дослідженнях, відображає термін MedDRA, якому віддається перевага.

° Гіперчутливість/ анафілактична реакція відображає в даному випадку групу термінів.

°° Iнфузійні реакції включають діапазон різних термінів протягом часового проміжку, визначеного як будь-які системні явища, зареєстровані як гіперчутливість, aнафілактична реакція, гостра інфузійна реакція чи синдром вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії.

°°° Спостерігалися лише при застосуванні лікарського засобу Фесго^® (пов’язано із підшкірним введенням).

† Побічні реакції, про які повідомлялося в період післяреєстраційного застосування.

Опис окремих побічних реакцій

Дисфункція лівого шлуночка

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA частота симптоматичної серцевої недостатності (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) із зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% становила 1,2% у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, у порівнянні з 0,8% у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Серед пацієнтів, у яких розвинулася симптоматична серцева недостатність, у жодного з пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, стан не відновився на дату завершення збору даних, а один пацієнт передчасно припинив лікування лікарським засобом Фесго^® через симптоматичну серцеву недостатність. Безсимптомне або малосимптомне (II функціональний клас за NYHA) зниження ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від початкового рівня і до < 50% (підтверджено симптоматичним зниженням ФВЛШ щонайменше) зареєстровано у 0,8% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 4% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом, з яких стан одного пацієнта в групі лікування лікарським засобом Фесго^® відновився на дату завершення збору даних і два пацієнти передчасно припинили лікування лікарським засобом Фесго^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA частота дисфункції лівого шлуночка під час досліджуваного лікування була вищою в групі лікування плацебо, ніж в групі лікування пертузумабом (8,6% і 6,6% відповідно). Частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка також була меншою в групі лікування пертузумабом (1,8% у групі лікування плацебо в порівнянні з 1,5% у групі лікування пертузумабом) (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні неоад’ювантного лікування NEOSPHERE, в якому пацієнти отримали чотири цикли пертузумабу як неоад’ювантне лікування, частота дисфункції лівого шлуночка (протягом загального періоду лікування) була вищою в групі лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом (7,5%) у порівнянні з групою лікування трастузумабом і доцетакселом (1,9%). У групі лікування трастузумабом і доцетакселом був один випадок симптоматичної дисфункції лівого шлуночка.

У дослідженні неоад’ювантного лікування TRYPHAENA частота дисфункції лівого шлуночка (протягом загального періоду лікування) становила 8,3% у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та FEC (5-фторурацил, eпірубіцин, циклофосфамід) із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та доцетаксел; 9,3% у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел після схеми FEC; і 6,6% у групі лікування пертузумабом у комбінації з TCH (доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб). Частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (застійна серцева недостатність) становила 1,3% у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел після схеми FEC (за винятком пацієнта, у якого виникла симптоматична дисфункція лівого шлуночка під час лікування FEC до лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел), а також 1,3% у групі лікування пертузумабом у комбінації з TCH. У жодного пацієнта в групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та FEC із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб і доцетаксел не виникла симптоматична дисфункція лівого шлуночка.

У періоді неоад’ювантного лікування дослідження BERENICE частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка III/IV функціонального класу за NYHA (застійна серцева недостатність відповідно до NCI-CTCAE версії 4) становила 1,5% у групі лікування доксорубіцином та циклофосфамідом (AC) у режимі ущільненого (зі скороченням інтервалів введення) дозування із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та паклітаксел і у жодного з пацієнтів (0%) у групі лікування FEC із наступним застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та доцетакселом не розвинулась симптоматична дисфункція лівого шлуночка. Частота безсимптомної дисфункції лівого шлуночка (зниження фракції викиду відповідно до NCI-CTCAE версії 4) становила 7% у групі лікування АС у режимі ущільненого дозування із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та паклітаксел і 3,5% у групі лікування за схемою FEC із наступним застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та доцетакселом.

У дослідженні APHINITY частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (функціональний клас III або IV за NYHA) зі зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% становила < 1% (0,6% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, порівняно з 0,3% пацієнтів, які отримували плацебо). Серед пацієнтів, у яких розвинулась симптоматична серцева недостатність, стан відновся у 46,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 57,1% пацієнтів, які отримували плацебо (визначено як показник ФВЛШ більше 50% за результатами 2 послідовних вимірювань) на дату завершення збору даних. Більшість явищ було зареєстровано у пацієнтів, які отримували лікування антрацикліном. Безсимптомне або малосимптомне зниження ФВЛШ (функціональний клас ІІ за NYHAI) щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50% зареєстровано у 2,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 2,8% пацієнтів, які отримували плацебо, у 79,7% з яких в групі лікування пертузумабом та у 80,6% пацієнтів у групі лікування плацебо стан відновився на дату завершення збору даних.

Реакції, пов’язані з ін’єкцією/iнфузійні реакції

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA реакції, пов’язані з ін’єкцією/ iнфузійні реакції, були визначені як будь-яка системна реакція, про яку повідомлялося протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^® або внутрішньовенного введення пертузумабу у комбінації з трастузумабом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з ін’єкцією, зареєстровано у 0,8% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, а інфузійні реакції зареєстровано у 10,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно та трастузумабом. У більшості випадків реакціями, пов’язаними з ін’єкцією/ iнфузійними реакціями, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^® чи внутрішньовенному введенні пертузумабу у комбінації з трастузумабом, були озноб, підвищення температури або блювання.

Реакції у місці ін’єкції, визначені як будь-яка місцева реакція, про яку повідомлено протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^®, були зареєстровані у 14,9% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і були 1 або 2 ступеня тяжкості. У більшості випадків місцевими реакціями, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^®, були біль у місці ін’єкції або еритема у місці ін’єкції.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

Реакції, пов’язані із введенням, були визначені в базових дослідженнях як будь-яке явище гіперчутливості, aнафілактичної реакції, гострої інфузійної реакції або синдрому вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або в день виконання інфузії. У базовому дослідженні CLEOPATRA початкова доза пертузумабу вводилась за день до введення трастузумабу та доцетакселу з метою спостереження за реакціями, асоційованими із застосуванням пертузумабу. В перший день, коли вводився лише пертузумаб, загальна частота інфузійних реакцій становила 9,8% у групі плацебо і 13,2% у групі лікування пертузумабом, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості. Найбільш частими інфузійними реакціями (≥ 1,0%) в групі лікування пертузумабом були підвищення температури, озноб, втомлюваність, головний біль, aстенія, гіперчутливість і блювання.

Під час другого циклу, коли усі лікарські засоби вводились в один день, найбільш частими інфузійними реакціями (≥ 1,0%) в групі лікування пертузумабом були втомлюваність, гіперчутливість до лікарського засобу, спотворення смаку, гіперчутливість, міалгія і блювання (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного лікування пертузумаб вводили в один день з іншим досліджуваним лікуванням. Iнфузійні реакції виникали у 18,6–25,0% пацієнтів у перший день введення пертузумабу (у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією). Tип і тяжкість явищ збігалися з явищами, що спостерігались у дослідженні CLEOPATRA, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Реакції гіперчутливості/анафілаксії

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA загальна частота явищ гіперчутливості/aнафілаксії, пов’язаних із анти-HER2-терапією, становила 1,6% у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, у порівнянні з 1,2% у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом, при цьому жодне з явищ не було 3–4 ступеня за NCI-CTCAE (версія 4.0) (див. розділ «Особливості застосування»). У одного пацієнта розвинулось явище гіперчутливості/aнафілаксії під час або одразу після введення лікарського засобу Фесго^® під час першого циклу, що призвело до передчасного припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози загальна частота зареєстрованих дослідником явищ гіперчутливості/aнафілаксії протягом усього періоду лікування становила 9,3% у групі плацебо і 11,3% у групі лікування пертузумабом, з яких 2,5% і 2,0% були 3–4 ступеня за NCI-CTCAE відповідно. Загалом у 2 пацієнтів у групі плацебо і у 4 пацієнтів у групі лікування пертузумабом виникли явища, описані дослідником як анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом більшість реакцій гіперчутливості були легкого або помірного ступеня тяжкості і зникли після лікування. У результаті корекції досліджуваного лікування більшість реакцій були оцінені як вторинні відносно інфузій доцетакселу.

У дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного лікування явища гіперчутливості/aнафілаксії збігалися з такими, що спостерігалися в дослідженні CLEOPATRA. У дослідженні NEOSPHERE у двох пацієнтів у групі лікування пертузумабом і доцетакселом виникла анафілаксія. В обох дослідженнях TRYPHAENA і APHINITY загальна частота гіперчутливості/aнафілаксії була найбільшою в групі лікування пертузумабом і TCH (13,2% і 7,6% відповідно), з яких 2,6% і 1,3% явищ відповідно були 3–4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE.

Фебрильна нейтропенія

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA фебрильна нейтропенія виникала у 6,5% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 5,6% пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом.

Як і в базових дослідженнях пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, вища частота фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб (13,0%), подібним чином частота фебрильної нейтропенії у пацієнтів азіатського походження, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, також була найвищою (13,7%).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA у більшості пацієнтів в обох групах лікування виникло щонайменше одне явище лейкопенії (63,0% пацієнтів у групі лікування пертузумабом і 58,3% пацієнтів у групі плацебо), з яких у більшості випадків спостерігалася нейтропенія (див. розділ «Особливості застосування»). Фебрильна нейтропенія виникла у 13,7% пацієнтів у групі лікування пертузумабом і у 7,6% пацієнтів у групі плацебо. В обох групах лікування частка пацієнтів, у яких виникла фебрильна нейтропенія, була найвищою під час першого циклу терапії і надалі неухильно зменшувалась. Збільшення частоти фебрильної нейтропенії спостерігалося у пацієнтів азіатського походження в обох групах лікування у порівнянні з пацієнтами інших рас і з інших географічних регіонів. Серед пацієнтів азіатського походження частота фебрильної нейтропенії була вищою у тих, хто отримував лікування пертузумабом (25,8%), порівняно з групою плацебо (11,3%).

У дослідженні NEOSPHERE фебрильна нейтропенія виникла у 8,4% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 7,5% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA фебрильна нейтропенія виникла у 17,1% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 9,3% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. У дослідженні TRYPHAENA частота фебрильної нейтропенії була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів пертузумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли пертузумабу, незалежно від застосування хіміотерапії. Як і в дослідженні CLEOPATRA, вища частота нейтропенії та фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження у порівнянні з іншими пацієнтами в обох дослідженнях неоад’ювантного лікування. У дослідженні NEOSPHERE фебрильна нейтропенія виникла у 8,3% пацієнтів азіатського походження, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 4,0% пацієнтів азіатського походження, які отримували неоад’ювантне лікування трастузумабом і доцетакселом.

У дослідженні APHINITY фебрильна нейтропенія виникла у 12,1% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 11,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Як і в дослідженнях CLEOPATRA, TRYPHAENA і NEOSPHERE, вища частота фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з пацієнтами інших рас у дослідженні APHINITY (15,9% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і 9,9% пацієнтів групи плацебо).

Діарея

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA діарея виникала у 61,7% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 59,1% пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Діарея ≥ 3 ступеня зареєстрована у 7,3% пацієнтів у групі лікування лікарським засобом Фесго^® у порівнянні з 5,2% пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Більшість зареєстрованих явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільша частота діареї (усі ступені тяжкості) зареєстрована під час таргетної терапії і хіміотерапії таксаном (57,7% пацієнтів у групі лікування лікарським засобом Фесго^® у порівнянні з 53,6% пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом) (див. розділ «Особливості застосування»).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози діарея виникла у 68,4% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 48,7% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). Більшість явищ були легкого або помірного ступеня тяжкості і виникали під час перших декількох циклів лікування. Частота діареї 3–4 ступеня за NCI-CTCAE становила 9,3% у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з 5,1% у групі лікування плацебо. Медіана тривалості найдовшого епізоду становила 18 днів у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і 8 днів у групі лікування плацебо. У випадках діареї спостерігалася хороша реакція на проактивне лікування протидіарейними лікарськими засобами.

У дослідженні NEOSPHERE діарея виникла у 45,8% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 33,6% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA діарея виникла у 72,3% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 61,4% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. В обох дослідженнях більшість явищ були легкого або помірного ступеня тяжкості.

У дослідженні APHINITY вища частота діареї зареєстрована в групі лікування пертузумабом (71,2%) у порівнянні з групою плацебо (45,2%). Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 9,8% пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 3,7% у групі плацебо. Більшість зареєстрованих явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільша частота діареї (усі ступені тяжкості) зареєстрована під час таргетної терапії + хіміотерапії таксаном (61,4% пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 33,8% пацієнтів у групі плацебо). Частота діареї була набагато меншою після відміни хіміотерапії і становила 18,1% у пацієнтів групи пертузумабу у порівнянні з 9,2% у пацієнтів групи плацебо в період таргетної терапії після хіміотерапії.

Висипання

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA висипання виникало у 18,1% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 21,8% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози висипання виникало у 51,7% пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з 38,9% пацієнтів у групі плацебо. Більшість явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості, виникали протягом перших двох циклів і відповідали на стандартну терапію, зокрема місцеве або пероральне лікування акне.

У дослідженні NEOSPHERE висипання виникало у 40,2% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 29,0% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA висипання виникало у 36,8% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 20,0% пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. Частота виникнення висипання була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів пертузумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли пертузумабу, незалежно від застосування хіміотерапії.

У дослідженні APHINITY побічна реакція у вигляді висипання виникала у 25,8% пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 20,3% пацієнтів у групі плацебо. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Відхилення лабораторних показників

Лікарський засіб Фесго^® у комбінації з хіміотерапією

У базовому дослідженні FEDERICA частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 4 була порівнянною у двох групах лікування (14,5% у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і 13,9% у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 була порівнянною у двох групах лікування (86,3% у пацієнтів у групі лікування пертузумабом і 86,6% у пацієнтів у групі плацебо, включаючи 60,7% і 64,8% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно).

У дослідженні NEOSPHERE частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 становила 74,5% у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 84,5% у пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом, у тому числі 50,9% і 60,2% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно. У дослідженні TRYPHAENA частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 становила 85,3% у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і 77,0% у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC, у тому числі 66,7% і 59,5% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно.

У дослідженні APHINITY частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 4 становила 40,6% у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, трастузумабом і хіміотерапією, у порівнянні з 39,1% у пацієнтів, які отримували плацебо, трастузумаб і хіміотерапію, у тому числі 28,3% і 26,5% випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно.

Імуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує ймовірність розвитку імунної відповіді на пертузумаб і трастузумаб у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Фесго^®.

У дослідженні FEDERICA частота виявлення утворених під час лікування антитіл до пертузумабу та трастузумабу становила 6,1% (15/245) і 0,4% (1/245) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно. Нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у двох з тих пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до пертузумабу.

Частота антитіл до пертузумабу та трастузумабу, виявлених в будь-якій часовій точці (у тому числі на вихідному рівні), становила 10,3% (26/252) і 1,2% (3/252) відповідно у пацієнтів, які отримували пертузумаб та трастузумаб внутрішньовенно. Нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у трьох із цих пацієнтів.

Частота виявлення утворених під час лікування антитіл до пертузумабу, трастузумабу та до воргіалуронідази альфа становила 8,3% (20/241), 1,7% (4/241) і 3,8% (9/238) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®. Серед цих пацієнтів нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у двох із цих пацієнтів, а нейтралізуючі антитіла до трастузумабу — у одного.

Частота виявлення антитіл до пертузумабу, трастузумабу та до воргіалуронідази альфа, які виявлені в будь-який момент часу (у тому числі на вихідному рівні), становила 12,1% (30/248), 3,2% (8/248) і 9% (22/245) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®. Нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у трьох із цих пацієнтів, нейтралізуючі антитіла до трастузумабу — у одного із цих пацієнтів і нейтралізуючі антитіла до воргіалуронідази альфа — у одного із цих пацієнтів.

Клінічне значення утворення антитіл до пертузумабу, трастузумабу або воргіалуронідази альфа після лікування препаратом Фесго^® невідоме.

Переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^® (або навпаки)

В дослідженні MO40628 вивчалась безпека переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^® для підшкірного введення (група A) та навпаки (група B). Первинною метою цього дослідження було оцінити вподобання пацієнтів щодо застосування препарату Фесго^®.

У пацієнтів групи A частота небажаних явищ під час циклів 1–3 (внутрішньовенне лікування) становила 77,5% (62/80 пацієнтів) порівняно з 72,5% (58/80 пацієнтів) під час циклів 4–6 (підшкірне лікування). У пацієнтів групи B частота НЯ під час циклів 1–3 (підшкірне лікування) становила 77,5% (62/80 пацієнтів порівняно з 63,8% (51/80 пацієнтів) під час циклів 4–6 (внутрішньовенне лікування), що в основному було зумовлено вищою частотою реакцій в місці ін’єкції (усі 1 або 2 ступеня) під час введення препарату Фесго^®. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня та припинення лікування через небажані явища до переведення на лікування препаратом Фесго^® (цикли 1–3) була низькою (< 6%) і подібною до такої після переведення (цикли 4–6).

Про небажані явища 4 або 5 ступеня тяжкості не повідомлялось.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні FEDERICA загалом не спостерігалося різниці у безпеці застосування лікарського засобу Фесго^® пацієнтам віком ≥ 65 та < 65 років.

Однак у базових клінічних дослідженнях пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом зниження апетиту, aнемія, зниження маси тіла, aстенія, спотворення смаку, периферична нейропатія, гіпомагніємія і діарея виникали з частотою, на ≥ 5% більшою, у пацієнтів віком ≥ 65 років (n = 418) у порівнянні з пацієнтами віком < 65 років (n = 2926).

Існують обмежені дані клінічних досліджень щодо пацієнтів віком > 75 років, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Дані післяреєстраційного застосування показали відсутність різниці в безпеці застосування пертузумабу у комбінації з трастузумабом пацієнтам віком ≥ 65 та < 65 років.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua