ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Гемцит Спал 1000 ліофілізат для розчину для інфузій 1000 мг, R R Pharmaceuticals Pvt Ltd (Індія)
Гемцит Спал 200 ліофілізат для розчину для інфузій 200 мг, R R Pharmaceuticals Pvt Ltd (Індія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕМЦИТ СПАЛ 200

ГЕМЦИТ СПАЛ 1000

(GEMCIT SPAL 200

GEMCIT SPAL 1000)

Склад

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно 200 мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах

Гемцитабін чинить значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він чинив значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами — дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у процесі семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45% цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35% був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату в дозах від 500 до 2592 мг/м² за допомогою інфузій протягом 0,4–1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Абсорбція

Пікові концентрації у плазмі крові (отримані протягом 5 хв після завершення інфузії) становили 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² упродовж 30 хв перевищували 5 мкг/мл приблизно через 30 хв після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл

Об’єм розподілу у центральній крові становив 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² — у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9%). Об’єм розподілу у периферичній крові становив 47,4 л/м²(не залежав від статі). Зв’язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення варіює від 42 до 94 хв залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5–11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або в сечі. Основний метаболіт, 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення

Системний кліренс варіює від 29,2 до 92,2 л/год/м² залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2%). Кліренс у жінок був приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м² за допомогою інфузії протягом 30 хв низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: менше 10% препарату виділяється у незміненому вигляді.

Нирковий кліренс становить 2–7 л/год/м².

Упродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 до 98% введеної дози, 99% виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, і 1% від введеної дози виводиться з калом.

Кінетика dFdCTP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35–350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4–5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Термінальний період напіввиведення — 0,7–12 годин.

Кінетика dFdU

Пікова концентрація у плазмі крові (через 3–15 хв після завершення інфузії препарату в дозі 1000 мг/м² протягом 30 хв) становить 28–52 мкг/мл. Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень — 0,07–1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається. Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33–84 години).

Утворення dFdU з початкової сполуки 91–98%.

Середній об’єм розподілу у центральній крові — 18 л/м² (у діапазоні 11–22 л/м²).

Середній стаціонарний об’єм розподілу (Vss) — 150 л/м² (у діапазоні 96–228 л/м²).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс — 2,5 л/год/м² (у діапазоні 1–4 л/год/м²).

Виведення із сечею повне.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Порушення функції нирок

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Клінічні характеристики

Показання

Рак сечового міхура. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак підшлункової залози. ГЕМЦИТ СПАЛ показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Рак легeнiв недрібноклітинний. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. ГЕМЦИТ СПАЛ як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. ГЕМЦИТ СПАЛ показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак молочної залози. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак жовчних протоків. ГЕМЦИТ СПАЛ показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування розчину для інфузії

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії не проводили.

Радіотерапія

Супутня радіотерaпія (разом або ≤7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У процесі одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У процесі наступних досліджень було встановлено, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено в процесі дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовували разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², 4 рази) та цисплатину (80 мг/м², 2 рази) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад, езофагіти, коліти та пневмоніти) при супутньому і несупутньому застосуванні гемцитабіну.

Інші

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості застосування

При лікуванні гемцитабіном спостерігались тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми та перебувати під ретельним наглядом щодо шкірних реакцій. При появі ознак і симптомів, що вказують на ці реакції, гемцитабін слід негайно відмінити.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищує токсичність.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед введенням кожної дози необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). Оскільки мієлосупресія є короткотривалою, то зазвичай немає необхідності зменшувати дозу або припиняти терапію.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в процесі клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерaпія

У процесі супутньої радіотерапії (разом або ≤7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких зафіксовано випадки PRES, спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади. Також у пацієнтів можливе виникнення й інших симптомів, таких як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ).

PRES є оборотним станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо PRES розвивається у процесі терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомну терапію.

Серцево-судинна система

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування»

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін як монотерапію або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про такі клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомлялося про вплив на легені, інколи дуже сильний (наприклад, набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)). Етіологія цих станів невідома. Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну зі супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба у діалізі.

Фертильність

У процесі досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей під час лікування та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується проконсультуватися з фахівцями щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування.

Згідно доклінічних даних гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті in vitro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.

Натрій

Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у такій кількості:

1 флакон ГЕМЦИТ СПАЛ 200 містить 3,5 мг (<1 ммоль) натрію;

1 флакон ГЕМЦИТ СПАЛ 1000 містить 17,5 мг (<1 ммоль) натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в процесі лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість (від легкої до помірної), особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін необхідно застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза ГЕМЦИТ СПАЛу 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й, 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у перший день після ГЕМЦИТ СПАЛу або в другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

Дорослі. Рекомендована доза препарату ГЕМЦИТ СПАЛ становить 1000 мг/м²поверхні тіла, що вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або протягом якогось одного циклу, не чекаючи його закінчення.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м²поверхні тіла і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Комбіноване застосування. Дорослі. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Цисплатин вводити у дозі 75–100 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 тижні. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Дорослі. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м² поверхні тіла) вводити в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії з подальшим застосуванням гемцитабіну (1250 мг/м² поверхні тіла), який вводити протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Перед першим введенням комбінації ГЕМЦИТ СПАЛ та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1500 (×10⁶/л).

Рак яєчників

Комбіноване застосування. Дорослі. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з карбоплатином: рекомендовано вводити гемцитабін 1000 мг/м²поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й та 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після препарату ГЕМЦИТ СПАЛ вводити карбоплатин у дозі для досягнення запланованого співвідношення показників «концентрація-час» (AUC) 4 мг/мл×хв. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак жовчних протоків

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза препарату ГЕМЦИТ СПАЛ — 1000 мг/м², внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. ГЕМЦИТ СПАЛ у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити ГЕМЦИТ СПАЛ у дозі 1250 мг/м². ГЕМЦИТ СПАЛ вводити у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або ІV), крім нудоти або блювання, дозу препарату ГЕМЦИТ СПАЛ необхідно зменшити або відкласти введення дози залежно від стану пацієнта. Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

У випадку комбінованої терапії корекцію дози цисплатину, карбоплатину або паклітакселу проводити відповідно до інструкцій для медичного застосування останніх.

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю

На початку циклу лікування

У пацієнтів, які одержують ГЕМЦИТ СПАЛ, перед кожною дозою слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 100000 (×10⁶/л).

Протягом циклу лікування

У разі необхідності дозу препарату ГЕМЦИТ СПАЛ можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози ГЕМЦИТ СПАЛу протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (×10⁶/л)

Кількість тромбоцитів

(×10⁶/л)

Відсоток стандартної дози ГЕМЦИТ СПАЛу (%)

1000

500–1000

<500

та

або

100000

50000–100000

<50000

100

відкласти введення дози*

*Від введення дози протягом циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 50000 (×10⁶/л).

Модифікація дози ГЕМЦИТ СПАЛу протягом циклу лікування за показанням: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом

Абсолютна кількість гранулоцитів (×10⁶/л)

Кількість тромбоцитів

(×10⁶/л)

Відсоток стандартної дози ГЕМЦИТ СПАЛу (%)

1200

1000-<1200

700-<1000

<700

та

або

та

або

75000

50000–75000

≥50000

<50000

100

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів — 100000 (×10⁶/л).

Модифікація дози ГЕМЦИТ СПАЛу впродовж циклу лікування за показанням: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (×10⁶/л)

Кількість тромбоцитів

(×10⁶/л)

Відсоток стандартної дози ГЕМЦИТ СПАЛу (%)

1500

1000–1500

<1000

та

або

≥100000

75000–100000

<75000

100

відкласти введення дози*

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю, протягом наступних циклів для усіх показань

Дозу препарату ГЕМЦИТ СПАЛ необхідно зменшити до 75% від повної початкової дози, яку вводили на початку лікування, у випадку таких проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна кількість гранулоцитів <500 × 10⁶/л протягом більше 5 діб.
Абсолютна кількість гранулоцитів <100 × 10⁶/л протягом більше 3 діб.
Фебрильна нейтропенія.
Кількість тромбоцитів <25000 × 10⁶/л.
Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш ніж на 1 тиждень.

Методи застосування

Препарат добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю

Пацієнти літнього віку (>65 років)

Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно)

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення препарату є 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для гемцитабіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. За наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям (вік <18 років) через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Передозування

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомлялося: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися приблизно у 60% пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50% пацієнтів; задишка спостерігалася у 10–40% пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25% пацієнтів, а у 10% вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Нижчезазначені дані щодо побічних реакцій та частоти їх виникнення отримані в процесі клінічних досліджень гемцитабіну. У кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності з частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії. Часто: інфекції. Частота невідома: сепсис.

З боку кровотворної та лімфатичної системи. Дуже часто: лейкопенія (нейтропенія III ступеня = 19,3%; IV ступеня = 6%). Пригнічення кісткового мозку за силою найчастіше є від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів. Тромбоцитопенія, анемія. Часто: фебрильна нейтропенія. Дуже рідко: тромбоцитоз, тромботична мікроангіопатія.

З боку імунної системи. Дуже рідко: анафілактоїдна реакція.

З боку метаболізму та харчування. Часто: анорексія.

З боку нервової системи. Часто: головний біль, сонливість, безсоння. Нечасто: порушення мозкового кровообігу. Дуже рідко: синдром оборотної задньої енцефалопатії.

З боку серцево-судинної системи. Нечасто: аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженням, серцева недостатність. Рідко: інфаркт міокарда, клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени, артеріальна гіпотензія. Дуже рідко: синдром «капілярного просочування».

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка (найчастіше легка та проходить швидко без лікування). Часто: кашель, риніт. Нечасто: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування). Рідко: набряк легень, дистрес-синдром у дорослих.

З боку травної системи. Дуже часто: нудота, блювання. Часто: діарея, стоматит та поява виразок у ротовій порожнині, запор. Дуже рідко: ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи. Дуже часто: підвищення рівня печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза. Часто: підвищення рівня білірубіну. Нечасто: серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку. Рідко: підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (GGT).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Дуже часто: алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем, облисіння. Часто: свербіж, підвищена пітливість. Рідко: тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі, виразки, везикулярні утворення, злущування. Дуже рідко: токсичний епідермальний синдром, синдром Стівенса-Джонсона. Частота невідома: псевдоцелюліт, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

З боку опорно-рухового апарату. Часто: біль у спині, міалгія.

З боку видільної та сечостатевої системи. Дуже часто: гематурія, помірна протеїнурія. Нечасто: ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром.

Загальні розлади і розлади у місці введення. Дуже часто: гpипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, підвищена пітливість та розлади сну — симптоми, про які також було повідомлено. Набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування. Часто: гарячка, астенія, озноб. Рідко: помірні шкірні реакції у місці ін’єкції.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури. Рідко: радіотоксичність, «радіаційна пам’ять».

Комбіноване застосування при раку молочної залози

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та IV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселем (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6% пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5% пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВДЦ (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат відновлюється тільки з використанням стерильного 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась.

Упаковка

ГЕМЦИТ СПАЛ 200: по 200 мг ліофілізату еквівалентно гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

ГЕМЦИТ СПАЛ 1000: по 1000 мг ліофілізату еквівалентно гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Плот № 12, Біотек Парк Фейз 2, Лалгаді Малакпет, Шамірпет (М), Медхал Діст, Телангана, 500101, Індія.

Заявник

PP Фармасьютікалз Прайвет Лімітед.

Місцезнаходження заявника

С‐158, Окла Індастріал Еріа, Фейз — І Нью Делі ДЛ 110020, Індія.

Гемцит Спал 1000 ліофілізат для розчину для інфузій 1000 мг, R R Pharmaceuticals Pvt Ltd (Індія)Гемцит Спал 200 ліофілізат для розчину для інфузій 200 мг, R R Pharmaceuticals Pvt Ltd (Індія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу