Фармакодинаміка.

Механізм дії

Балоксавір марбоксил є пропрепаратом, який шляхом гідролізу перетворюється в балоксавір, активну форму, що має противірусну активність щодо вірусу грипу. Балоксавір діє на кеп-залежну ендонуклеазу, специфічний для вірусу грипу фермент у полімеразній кислій субодиниці комплексу вірусної РНК-полімерази, і таким чином інгібує транскрипцію геному вірусу грипу, що призводить до пригнічення реплікації вірусу грипу.

Активність іn vitro

В аналізі пригнічення дії ферменту 50% iнгібуюча концентрація (IC₅₀) балоксавіру становила від 1,4 дo 3,1 нмоль/л для вірусу грипу A і від 4,5 дo 8,9 нмоль/л для вірусу грипу B.

В аналізі з культурою клітин MDCK значення медіани 50% ефективної концентрації (EC₅₀) балоксавіру становили 0,73 нмоль/л (n = 31; діапазон: 0,20–1,85 нмоль/л) для штамів підтипу A/H1N1, 0,83 нмоль/л (n = 33; діапазон: 0,35–2,63 нмоль/л) для штамів підтипу A/H3N2 і 5,97 нмоль/л (n = 30; діапазон: 2,67–14,23 нмоль/л) для штамів типу B.

В аналізі зниження титру вірусу на основі клітин MDCK значення 90% ефективної концентрації (EC₉₀) балоксавіру знаходилось у діапазоні від 0,46 до 0,98 нмоль/л для вірусів підтипу A/H1N1 і A/H3N2, від 0,80 дo 3,16 нмоль/л для вірусів пташиного підтипу A/H5N1 і A/H7N9 та від 2,21 дo 6,48 нмоль/л для вірусів типу B.

Резистентність

Віруси, які є носіями мутації PA/I38T/F/M/N, відібрані in vitro або в клінічних дослідженнях, продемонстрували знижену чутливість до балоксавіру зі зміною значень EC₅₀ в 11–57 разів для вірусу грипу А і в 2–8 разів для вірусу грипу B.

У двох дослідженнях 3 фази лікування неускладненого грипу (див. нижче) не було виявлено резистентності до балоксавіру вихідних ізолятів. Мутації PA/I38T/M/N, які виникали під час лікування, були виявлені у 36/370 (9,7%) і у 15/290 (5,2%) пацієнтів, які отримували лікування балоксавіром марбоксилом, однак не були виявлені у будь-кого з пацієнтів, які отримували плацебо.

У дослідженні 3 фази постконтактної профілактики (див. нижче) мутації PA/I38T/M, які виникали під час лікування, були виявлені у 10 із 374 (2,7%) пацієнтів, які отримували балоксавір марбоксил. Заміни PA/I38 не були виявлені у пацієнтів, які отримували плацебо, за винятком 2 досліджуваних, які отримували балоксавір марбоксил як невідкладну терапію.

Балоксавір активний in vitro проти вірусів грипу, які вважаються резистентними до інгібіторів нейрамінідази, у тому числі штамів із такими мутаціями: H274Y в A/H1N1, E119V і R292K в A/H3N2, R152K і D198E у вірусу типу B, H274Y в A/H5N1, R292K в A/H7N9.

Клінічні дослідження

Лікування неускладненого грипу

Capstone 1 (1601T0831) — рандомізоване подвійно сліпе багатоцентрове дослідження 3 фази, що проводилося в Японії та США з метою оцінки ефективності та безпеки застосування разової пероральної дози балоксавіру марбоксилу порівняно з плацебо та з озельтамівіром при застосуванні здоровим дорослим та підліткам (віком від ≥ 12 до ≤ 64 років) при неускладненому грипі. Пацієнти були рандомізовані у групи для отримання балоксавіру марбоксилу (пацієнти з масою тіла від 40 до < 80 кг отримували 40 мг, а пацієнти з масою тіла ≥ 80 кг отримували 80 мг), oзельтамівіру по 75 мг двічі на добу протягом 5 днів (лише пацієнти віком ≥ 20 років) або плацебо. Прийом препаратів відбувався протягом 48 годин після першої появи симптомів.

Загалом 1436 пацієнтів (з яких 118 осіб були віком від ≥ 12 років до ≤ 17 років) були залучені протягом сезону грипу 2016–2017 років у Північній півкулі. Переважаючим штамом вірусу грипу в цьому дослідженні був підтип A/H3 (від 84,8 дo 88,1%), наступними за частотою були тип B (від 8,3 дo 9%) і підтип A/H1N1pdm (від 0,5 дo 3%). Первинною кінцевою точкою ефективності був час до полегшення симптомів (кашель, біль у горлі, головний біль, закладеність носа, лихоманка або озноб, біль у м’язах або суглобах та втомлюваність) (TTAS). Балоксавір марбоксил призводив до статистично значущого зниження TTAS порівняно з плацебо (таблиця 1).

Taблиця 1

Capstone 1: Час до полегшення симптомів (балоксавір марбоксил порівняно з плацебо)

Час до полегшення симптомів (медіана [години])

Балоксавір марбоксил

40/80 мг

(95% ДI)

N = 455

Плацебо

(95% ДI)

N = 230

Різниця між балоксавір марбоксил та плацебо

(95% ДI для різниці)

Значення р

53,7

(49,5, 58,5)

80,2

(72,6, 87,1)

− 26,5

(− 35,8, − 17,8)

< 0,0001

ДІ — довірчий інтервал.

При порівнянні групи балоксавіру марбоксилу з групою oзельтамівіру не спостерігалося статистично значущої різниці значень TTAS (53,5 години порівняно з 53,8 години відповідно).

Медіана (95% ДI) TTAS становила 49,3 (44,0, 53,1) і 82,1 (69,5, 92,9) години у пацієнтів, у яких симптоми спостерігалися від > 0 до ≤ 24 годин, та 66,2 (54,4, 74,7) і 79,4 (69,0, 91,1) години у пацієнтів, у яких симптоми спостерігалися від > 24 до ≤ 48 годин, при застосуванні балоксавіру марбоксилу та плацебо відповідно.

Медіана часу до зникнення лихоманки у пацієнтів, які отримували балоксавір марбоксил, становила 24,5 години (95% ДI: 22,6, 26,6) порівняно з 42 годинами (95% ДI: 37,4, 44,6) у пацієнтів, які отримували плацебо. Не спостерігалося різниці в тривалості лихоманки в групі балоксавіру марбоксилу порівняно з групою oзельтамівіру.

Capstone 2 (1602T0832) — рандомізоване подвійно сліпе багатоцентрове дослідження 3 фази з оцінки ефективності та безпеки прийому разової пероральної дози балоксавіру марбоксилу порівняно з плацебо та з озельтамівіром при застосуванні хворим на неускладнений грип дорослим та підліткам (віком ≥ 12 років), які мали щонайменше один фактор схильності організму до розвитку ускладнень. Пацієнти були рандомізовані у групи для отримання разової пероральної дози балоксавіру марбоксилу (залежно від маси тіла, як і в дослідженні Capstone 1), oзельтамівіру по 75 мг двічі на добу протягом 5 днів або плацебо. Прийом препаратів відбувався протягом 48 годин після першої появи симптомів.

Із загальної кількості 2184 пацієнтів 59 осіб були віком від ≥ 12 дo ≤ 17 років, 446 пацієнтів були віком від ≥ 65 дo ≤ 74 років, 142 пацієнти були віком від ≥ 75 дo ≤ 84 років і 14 пацієнтів були віком ≥ 85 років. Переважаючим штамом вірусу грипу в цьому дослідженні був підтип A/H3 (від 46,9 дo 48,8%) і грип B (від 38,3 до 43,5%). Первинною кінцевою точкою був час до покращення симптомів грипу (кашель, біль у горлі, головний біль, закладеність носа, лихоманка або озноб, біль у м’язах або суглобах та втомлюваність) (TTIS). Балоксавір марбоксил призводив до статистично значущого зниження TTIS порівняно з плацебо (таблиця 2).

Taблиця 2

Capstone 2: Час до покращення симптомів грипу (балоксавір марбоксил порівняно з плацебо)

Час до покращення симптомів (медіана [години])

Балоксавіру марбоксил

40/80 мг

(95% ДI)

N = 385

Плацебо

(95% ДI)

N = 385

Різниця між балоксавір марбоксил та плацебо

(95% ДI для різниці)

Значення р

73,2

(67,5, 85,1)

102,3

(92,7, 113,1)

− 29,1

(− 42,8, − 14,6)

< 0,0001

При порівнянні групи балоксавіру марбоксилу з групою озельтамівіру не спостерігалося статистично значущої різниці значень TTIS (73,2 години порівняно з 81,0 години відповідно).

Медіана (95% ДI) TTIS становила 68,6 (62,4, 78,8) і 99,1 (79,1, 112,6) години у пацієнтів, у яких симптоми спостерігалися від > 0 до ≤ 24 годин, та 79,4 (67,9, 96,3) і 106,7 (92,7, 125,4) години у пацієнтів, у яких симптоми спостерігалися від > 24 до ≤ 48 годин, при застосуванні балоксавіру марбоксилу та плацебо відповідно.

У пацієнтів, інфікованих вірусом типу A/H3, медіана TTIS була коротшою в групі балоксавіру марбоксилу порівняно з групою плацебо, однак не з групою озельтамівіру (див. таблицю 5). У підгрупі пацієнтів, інфікованих вірусом типу B, медіана TTIS була коротшою в групі балоксавіру марбоксилу порівняно і з групою плацебо, і з групою озельтамівіру (див. таблицю 3).

Taблиця 3

Час до покращення симптомів залежно від підтипу вірусу грипу

Час до покращення симптомів (години)

Meдіана [95% ДI]

Вірус

Балоксавір марбоксил

Плацебо

Озельтамівір

A/H3

75,4

[62,4, 91,6]

N = 180

100,4

[88,4, 113,4]

N = 185

68,2

[53,9, 81,0]

N = 190

74,6

[67,4, 90,2)

N = 166

100,6

[82,8, 115,8]

N = 167

101,6

[90,5, 114,9]

N = 148

Медіана часу до зникнення лихоманки становила 30,8 години (95% ДI: 28,2, 35,4) в групі балоксавіру марбоксилу порівняно з 50,7 години (95% ДI: 44,6, 58,8) в групі плацебо. Не спостерігалося чіткої різниці між групою балоксавіру марбоксилу та групою озельтамівіру.

Загальна частота пов’язаних із грипом ускладнень (смерть, госпіталізація, синусит, середній отит, бронхіт та/або пневмонія) становила 2,8% (11/388 пацієнтів) у групі балоксавіру марбоксилу порівняно з 10,4% (40/386 пацієнтів) у групі плацебо. Менша загальна частота пов’язаних із грипом ускладнень у групі балоксавіру марбоксилу порівняно з групою плацебо в основному була зумовлена меншою частотою бронхіту (1,8% порівняно з 6% відповідно) та синуситу (0,3% порівняно з 2,1% відповідно).

Flagstone (CP40617) — рандомізоване подвійно сліпе дослідження 3 фази з вивчення балоксавіру марбоксилу порівняно з плацебо у комбінації зі стандартом лікування інгібітором нейрамінідази за участю госпіталізованих пацієнтів із тяжким грипом віком ≥ 12 років. Не спостерігалось статистично значущої різниці в первинній кінцевій точці час до клінічного покращення порівняно зі стандартом лікування інгібітором нейрамінідази як монотерапії (N = 322 пацієнтів були придатні для аналізу первинної кінцевої точки, з яких 7 пацієнтів були віком від ≥ 12 до ≤ 17 років). Балоксавір марбоксил добре переносився (N = 363, популяція безпеки, з яких 11 пацієнтів були віком ≥ 12 до ≤ 17 років), і нові побічні реакції не були ідентифіковані.

Постконтактна профілактика грипу

Дослідження 1719T0834 — рандомізоване подвійно сліпе багатоцентрове дослідження 3 фази, проведене в Японії за участю 749 осіб з метою оцінки ефективності та безпеки застосування разової пероральної дози балоксавіру марбоксилу порівняно з плацебо для постконтактної профілактики грипу. Суб’єктами дослідження були контактні члени сімей нульових пацієнтів.

Загалом 607 суб’єктів віком від 12 років отримували або балоксавір марбоксил у дозі, розрахованій за масою тіла як в дослідженнях лікування, або плацебо. Більшість (74%) пацієнтів були включені в дослідження протягом 24 годин після появи симптомів у групі нульових пацієнтів. Переважаючими штамами вірусу грипу у нульових пацієнтів були підтип A/H3 (49,1%) і підтип A/H1N1pdm (46,2%), наступним за частотою був грип B (0,9%).

Первинною кінцевою точкою ефективності була частка суб’єктів-членів сім’ї, які були інфіковані вірусом грипу і у яких виникла лихоманка і щонайменше один симптом з боку дихальної системи в період з 1 по 10 день.

Спостерігалося статистично значуще зменшення частки суб’єктів із лабораторно підтвердженим клінічним грипом з 13,6% у групі плацебо до 1,9% у групі балоксавіру марбоксилу (див. таблицю 4).

Taблиця 4

Частка суб’єктів із вірусом грипу, лихоманкою і щонайменше одним симптомом з боку дихальної системи (балоксавір порівняно з плацебо)

Частка суб’єктів із вірусом грипу, лихоманкою і щонайменше одним симптомом з боку дихальної системи (%) в модифікованій популяції всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням (mITT)

Балоксавір марбоксил

(95% ДI)

Плацебо

(95% ДI)

Відношення ризику (95% ДI для відношення ризику)

Значення р

N = 374

1,9

(0,8, 3,8)

N = 375

13,6

(10,3, 17,5)

0,14

(0,06, 0,30)

< 0,0001

Частка суб’єктів віком ≥ 12 років із вірусом грипу, лихоманкою і щонайменше одним симптомом з боку дихальної системи (%)

N = 303

1,3

(0,4, 3,3)

N = 304

13,2

(9,6, 17,5)

0,10

(0,04, 0,28)

< 0,0001

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування балоксавір марбоксил майже повністю перетворюється на активний метаболіт балоксавір. Концентрація балоксавіру марбоксилу є дуже низькою або нижчою межі кількісного визначення (< 0,100 нг/мл).

Після одноразового перорального прийому 80 мг балоксавіру марбоксилу натще час до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (T_max) становить приблизно 4 години. Абсолютна біодоступність балоксавіру після перорального прийому балоксавіру марбоксилу не встановлена.

Вплив їжі

Дослідження впливу їжі при застосуванні балоксавіру марбоксилу здоровим добровольцям натще та з їжею (приблизно від 400 дo 500 ккал, включаючи 150 ккал із жиру) свідчить, що після прийому їжі C_max і AUC балоксавіру зменшились на 48% і 36% відповідно. Показник T_max залишався без змін при застосуванні з їжею. В клінічних дослідженнях не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в ефективності балоксавіру при застосуванні з їжею або без неї.

Розподіл

У дослідженні in vitro зв’язування балоксавіру з білками сироватки крові людини, в першу чергу з альбуміном, становить від 92,9 дo 93,9%. Очевидний об’єм розподілу балоксавіру протягом термінальної фази виведення (Vz/F) після одноразового перорального прийому балоксавіру марбоксилу становить приблизно 1180 літрів у суб’єктів європеоїдної раси і 647 літрів у вихідців з Японії.

Біотрансформація

Балоксавір в основному метаболізується за допомогою UGT1A3 з утворенням глюкуроніду при незначній участі СYP3A4 із утворенням сульфоксиду.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами

На підставі досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами in vitro та in vivo не очікується, що балоксавір марбоксил і балоксавір пригнічують ізоферменти родини CYP або UGT або спричиняють значущу індукцію ферментів CYP.

На підставі досліджень транспортерів in vitro та досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами in vivo не очікується значущої фармакокінетичної взаємодії між балоксавір марбоксил або балоксавіром і лікарськими засобами, які є субстратами таких транспортерів: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Екскреція

Після одноразового перорального прийому 40 мг [¹⁴C]-міченого балоксавіру марбоксилу частка загальної радіоактивності, виведеної з фекаліями, становила 80,1% прийнятої дози, з сечею — 14,7% (3,3% і 48,7% прийнятої дози виводились як балоксавір з сечею та фекаліями відповідно).

Виведення

Очевидний термінальний період напіввиведення (t_1/2,z) балоксавіру після одноразового перорального прийому балоксавіру марбоксилу становить 79,1 години у суб’єктів європеоїдної раси.

Лінійність/нелінійність

Після одноразового перорального прийому балоксавіру марбоксилу балоксавір демонструє лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 6 до 80 мг.

Особливі групи пацієнтів

Маса тіла

З огляду на результати популяційного фармакокінетичного аналізу маса тіла пацієнта є значущою коваріатою для фармакокінетики балоксавіру. Рекомендації з дозування балоксавіру марбоксилу залежать від маси тіла пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущого впливу статі пацієнта на фармакокінетику балоксавіру. Корекція дози препарату залежно від статі пацієнта не потрібна.

Раса

З огляду на результати популяційного фармакокінетичного аналізу, як і маса тіла, раса пацієнта є коваріатою для перорального кліренсу (CL/F) балоксавіру; однак корекція дози балоксавіру марбоксилу залежно від раси пацієнта не потрібна.

Вік

Популяційний фармакокінетичний аналіз із використанням показників концентрацій балоксавіру в плазмі крові суб’єктів віком від 12 до 64 років, які брали участь в клінічних дослідженнях, не виявив, що вік є значущою коваріатою для фармакокінетики балоксавіру.

Ксофлуза (Csoflusa)