Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість із якими порівнянна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівня білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлині з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.

Клінічна безпека та ефективність застосування препарату на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія. Клінічне дослідження фази ІІІ CONFIRM було проведено з участю 736 жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання.

У дослідження було включено 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала або відзначався рецидив на тлі антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресувала або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту в дозі 500 мг (n = 362) із фулвестрантом у дозі 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності за даними дослідження CONFIRM узагальнено нижче у таблиці 1.

Таблиця 1

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі АІ не є остаточними.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці даних.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами ЗВ при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при обробці 75% даних.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^eПацієнти з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізацією захворювання впродовж ≥ 24 тижнів

ВБП — виживаність без прогресування захворювання.

ЧОВ — частота об’єктивної відповіді.

ОВ — об’єктивна відповідь.

ЧКЕ — частота клінічної ефективності.

КЕ — клінічна ефективність.

ЗВ — загальна виживаність.

К-М-медіана -медіана за методом Каплана — Меєра.

ДІ — довірчий інтервал.

AI — інгібітор ароматази.

АЕ — антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійно сліпе мультицентрове дослідження фази 3 із вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.

Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, за оцінкою дослідника відповідно до RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті ЗВ та ЧОВ.

Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1% пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням, 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток із попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n = 208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ = 0,419–0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток із метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували фулвестрант 500 мг, ВР становило 0,993 (95% ДІ = 0,740–1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на графіку 1.

Таблиця 2

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

* 31% обробка — не фінальний аналіз ЗВ.

** Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Графік 1

Крива ВБП за методом Каплана — Меєра (оцінка дослідника, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON

Були проведені два клінічні дослідження фази 3 в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. Сімдесят сім відсотків (77%) популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). Загалом фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% при застосуванні анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця у пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця у пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків при застосуванні фулвестранту у дозі 250 мг і анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом. Міжнародне рандомізоване подвійно сліпе мультицентрове дослідження фази 3 в паралельних групах для вивчення застосування фулвестранту у дозі 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно із застосуванням фулвестранту у дозі 500 мг з плацебо проводилося за участю жінок із HR-позитивним (гормон-рецептор-позитивним), HER2-негативним (негативний за рецептором епідермального фактора росту людини 2) місцевопоширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, у яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку в період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад’ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 місяця чи після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту з плацебо та стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре-/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре-/перименопаузи отримували агоніст лютеїнізувального гонадотропін-рилізингового гормону (ЛГРГ) гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним неконтрольованим випотом [плевральним, перикардіальним, перитонеальним], легеневим лімфангітом і ураженням понад 50% печінки) не могли бути залучені в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування в групах не дозволялася.

Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи фулвестрант + палбоцикліб та групу фулвестрант + плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 років (діапазон 29, 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток були в періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (62%) мали функціональний статус 0 за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Східна кооперативна онкологічна група), у 60% пацієнток були метастази у внутрішні органи і 60% пацієнток отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (TTD) за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки — тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла — Пето (α = 0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбінації фулвестрант + палбоцикліб та комбінації фулвестрант + плацебо становила 11,2 місяця та 4,6 місяця відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 3.

Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 місяців був проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60% від рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 місяця у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом у порівнянні з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестрантом 15,5% з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування захворювання.

Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником, у дослідженні PALOMA3 представлено в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати щодо ефективності дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

ЧКЕ — частота клінічної ефективності.

ДІ — довірчий інтервал.

N — кількість пацієнтів.

ОВ — об’єктивна відповідь.

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.

* Статистично недостовірно.

† Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування фулвестрант + палбоцикліб спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації й початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре-/перименопаузі (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28 — 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40 — 0,66]), а також у пацієнток з метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38 — 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33 — 0,71]). Користь також спостерігалася незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28 — 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ [час до першої відповіді пухлини]), які оцінювали в підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.

Таблиця 4

Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

* Результати на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N — кількість пацієнтів.

ДІ — довірчий інтервал.

ОВ — об’єктивна відповідь.

ЧПВ — час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час 1-го візиту після початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю й першим виникненням збільшення ≥10 балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування з фулвестрантом призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів болю в порівнянні з застосуванням фулвестранту з плацебо (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49 — 0,85]; p < 0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попереднє лікування фулвестрантом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. Дотепер немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток із раком молочної залози. Немає доступних даних щодо морфологічної структури ендометрія.

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.

Вплив на кістки

Дані щодо довгострокового впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Педіатрична популяція

Фулвестрант не показаний для лікування дітей. Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень застосування фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Діти»).

У відкритому дослідженні фази 2 вивчали безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна (СОМ). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування препарату при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Стійкі мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у процесі проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після введення у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування фулвестранту у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг,день/мл, C_max 25,1 [35,3%] нг/мл, C_min 16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення у діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція приблизно пропорційна до дози.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Дослідження взаємодії на предмет конкурентного зв’язування білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами (ГЗСГ), не встановлена.

Біотрансформація

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію численних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисненні фулвестранту, однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. Дані іn vitro свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення — з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.

Особливі групи пацієнтів

При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази 3 не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від 33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.

Порушення функції нирок. Ступінь впливу легкого або помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно істотного значення.

Порушення функції печінки. Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препарату, проведеному з участю жінок із легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас A та B за Чайлдом — П’ю). Протягом нетривалого часу застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій. Порівняно зі здоровими добровольцями у жінок із порушеннями функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення AUC до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Жінки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом — П’ю) не оцінювалися.

Педіатрична популяція. Фулвестрант не показаний для лікування дітей.

Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень застосування фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Діти»).

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному з участю 30 дівчаток із наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна (див. розділ «Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти віком від 1 до 8 років отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Середнє геометричне (стандартне відхилення) мінімальної концентрації у рівноважному стані (C_min, ss) і AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Фулвестрант має низьку гостру токсичність.

У дослідженнях тварини добре переносили багаторазові дози фулвестранту. Місцеві реакції, зокрема міозит і гранульоми в місці ін’єкції, були пов’язані скоріше з засобом для введення або допоміжними речовинами препарату, але при цьому тяжкість міозиту у кроликів збільшувалася при введенні фулвестранту порівняно з введенням фізіологічного розчину у контрольній групі. У дослідженнях токсичності при багаторазовому внутрішньом’язовому введенні доз фулвестранту у щурів і собак антиестрогенна активність фулвестранту спричиняла більшість ефектів, що спостерігалися, особливо в репродуктивній системі самок, а також в інших органах, чутливих до гормонів, у обох статей. У деяких собак після тривалого (12 місяців) застосування препарату спостерігався артеріїт із ураженням різних тканин.

У дослідженнях на собаках після перорального та внутрішньовенного введення спостерігався вплив на серцево-судинну систему (незначне підвищення сегмента S — T на ЕКГ після перорального застосування та зупинка синусового вузла в однієї собаки після внутрішньовенного введення). Ці явища виникали при концентраціях, що перевищували такі у пацієнтів (C_max >15 разів), отже ці дані, ймовірно, будуть мати обмежене значення для безпеки людини при застосуванні у клінічних дозах.

Фулвестрант не продемонстрував генотоксичного потенціалу.

Вплив фулвестранту на репродуктиву функцію та розвиток ембріонів/плодів відповідав його антиестрогенній активності при застосуванні в дозах, подібних до клінічних доз. У щурів спостерігалося оборотне зниження фертильності у самок та ембріонального виживання, дистоція та підвищена частота аномалій розвитку плода, зокрема згинання кісток предплюсни. Самкам кролів, яким вводили фулвестрант, не вдалося зберегти вагітність. Спостерігалося збільшення ваги плаценти та післяімплантаційна втрата плода. Підвищувалася частота варіацій плода у кроликів (заднє зміщення тазового поясу та 27-го пресакрального хребця назад).

Дворічне дослідження онкогенності на щурах (при внутрішньом’язовому введенні фулвестранту) показало підвищення частоти розвитку доброякісних гранульозоклітинних пухлин яєчників у самок щурів при застосуванні у високій дозі 10 мг/щур/15 днів і підвищення частоти розвитку пухлин яєчок з клітин Лейдига у самців. У дворічному дослідженні онкогенності на мишах (при щоденному пероральному введенні) спостерігалося підвищення частоти статевої канатик-стромальної пухлини яєчника (як доброякісної, так і злоякісної) у дозах 150 і 500 мг/кг/добу. На рівні відсутності ефекту системна експозиція (AUC) у щурів перевищувала очікуваний рівень впливу на людину приблизно в 1,5 раза у самок і в 0,8 раза у самців, а в мишей цей показник був приблизно в 0,8 раза більший як у самців, так і у самок.

Виникнення таких пухлин пов’язане з фармакологічними змінами в ендокринній системі, зокрема з рівнями гонадотропіну, спричиненими антиестрогенами у піддослідних тварин.

Отже, ці висновки не можуть вважатися релевантними щодо застосування фулвестранту для жінок у постменопаузі з прогресуючим раком молочної залози.

Оцінка екологічного ризику

Дослідження ризику для навколишнього середовища показали, що фулвестрант може негативно впливати на водне середовище