Фармакодинаміка

Механізм дії

Нетупітант — це селективний антагоніст субстанції Р людини/рецепторів нейрокініну 1 (NK₁).

Палоносетрон — це антагоніст рецепторів серотоніну 5-НТ₃, який має сильну афінність до цих рецепторів і слабку афінність до інших рецепторів або взагалі не має її. Хіміотерапевтичні речовини викликають нудоту та блювання, стимулюючи вивільнення серотоніну з ентерохромафінних клітин тонкого кишечнику. Потім серотонін активує 5-HT₃ рецептори, що знаходяться на аферентних волокнах блукаючого нерва, щоб ініціювати блювотний рефлекс.

Затримка блювання була пов'язана з активацією рецепторів нейрокініну 1 (NK₁) із сімейства тахікінінів (широко розповсюджених у центральній та периферичній нервових системах) за допомогою субстанції P. Згідно з дослідженнями in vitro та in vivo, нетупітант пригнічує відповіді, опосередковані субстанцією Р.

Було показано, що нетупітант проникає через гематоенцефалічний бар'єр, де завантаженість NK₁-рецепторів становить 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% та 76,0% у смугастому тілі через 6, 24, 48, 72 та 96 годин після введення 300 мг нетупітанту.

Клінічна ефективність та безпека

На основі двох окремих базових досліджень встановлено, що пероральне застосування препарату Акінзео^тм у комбінації з дексаметазоном запобігає появі гострої або відстроченої нудоти та блювання, що пов'язані із високоеметогенною та помірною еметогенною хіміотерапією раку.

Дослідження високоеметогенної хіміотерапії (ВЕХ)

У багатоцентровому рандомізованому, подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні у паралельних групах за участю 694 пацієнтів, що мали онкологічні захворювання та отримували хіміотерапію за схемою, що включала цисплатин (середня доза = 75 мг/м²), порівнювали ефективність та безпеку разової пероральної дози нетупітанту у комбінації з пероральною дозою палоносетрону з разовою пероральною дозою палоносетрону. Ефективність препарату Акінзео^тм оцінювали у 135 хворих, які отримували одну пероральну дозу (нетупітанту 300 мг та палоносетрону 0,5 мг), та у 136 хворих, які отримували монотерапію палоносетроном у дозі 0,5 мг.

Схеми лікування препаратом Акінзео^тм та палоносетроном у дозі 0,5 мг представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Схема перорального лікування блювання, дослідження ВЕХ

Первинною кінцевою точкою ефективності був відсоток пацієнтів з повною об'єктивною відповіддю (визначений як відсутність випадків блювання, відсутність екстреного прийому лікарського засобу) протягом 120 годин (загальна фаза) після початку застосування високоеметогенної хіміотерапії.

Підсумок основних результатів цього дослідження наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Частка пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі цисплатину та відповідали на лікування

^‡Гостра фаза: від 0 до 24 годин після лікування цисплатином.

^†Відстрочена фаза: від 25 до 120 годин після лікування цисплатином.

^§В загалом: від 0 до 120 годин після лікування цисплатином.

Дослідження помірної еметогенної хіміотерапії (ПЕХ)

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні у паралельних групах з активним контролем щодо доведення більш високої ефективності та безпеки одну пероральну дозу препарату Акінзео^тм порівнювали з однією пероральною дозою палоносетрону 0,5 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, яким призначався перший цикл лікування солідної злоякісної пухлини антрацикліном та циклофосфамідом. На момент дослідження схеми лікування на основі антрацикліну та циклофосфаміду вважалися помірною еметогенною хіміотерапією. Відповідно до нещодавніх рекомендацій ці схеми були оновлені до високоеметогенних.

Всі пацієнти отримували разову пероральну дозу дексаметазону.

Таблиця 3

Схема перорального лікування блювання — дослідження ПЕХ

Після закінчення циклу 1 пацієнти мали можливість взяти участь у подовженому багатоцикловому лікуванні, одержуючи таке саме лікування, що і в циклі 1. Межа кількості повторюваних послідовних циклів для будь-якого пацієнта попередньо встановлена не була. Загалом 1450 пацієнтів (препарати Акінзео^тм, n = 725, палоносетрон n = 725) отримали досліджуваний препарат. З них 1438 пацієнтів (98,8%) завершили цикл 1, а 1286 пацієнтів (88,4%) продовжували подовжене багатоциклове лікування. Загалом 907 пацієнтів (62,3%) завершили подовжене багатоциклове лікування максимум на восьмому циклі.

Загалом 724 пацієнти (99,9%) отримували циклофосфамід. Всіх пацієнтів додатково лікували доксорубіцином (68,0%) або епірубіцином (32,0%).

Основною кінцевою точкою ефективності був відсоток пацієнтів з повною об'єктивною відповіддю у відстроченій фазі через 25–120 годин після початку застосування хіміотерапії.

Підсумок основних результатів цього дослідження наведено в таблиці 4.

Таблиця 4

Частка пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі антрацикліну та циклофосфаміду відповідали на лікування (цикл 1).

* р-значення за критерієм Кохрана–Мантеля–Гензеля, стратифіковане за віком, класом та регіоном.

^‡Гостра фаза: від 0 до 24 годин після застосування схеми лікування антрацикліном та циклофосфамідом,

^†Відстрочена фаза: від 25 до 120 годин після застосування схеми лікування антрацикліном та циклофосфамідом,

^§Загалом: від 0 до 120 годин після застосування схеми лікування антрацикліном та циклофосфамідом.

Пацієнти продовжували участь у подовженій багатоцикловій фазі лікування протягом 7 циклів хіміотерапії. Протиблювотна дія препарату Акінзео^тм підтримувалася у тих пацієнтів, які продовжували застосування препарату в кожному з циклів хіміотерапії.

Вплив нудоти та блювання на щоденне життя пацієнтів оцінювався за допомогою індексу функціональної оцінки якості життя у випадку блювання (FLIE). Частка пацієнтів з відсутнім загальним впливом на повсякденне життя у групі дослідження препарату Акінзео^тм (78,5%) була вищою на 6,3% (p-значення = 0,005), ніж у групі дослідження палоносетрону (72,1%).

Дослідження безпеки багатоциклової фази лікування у пацієнтів, які отримують високоеметогенну хіміотерапію або помірну еметогенну хіміотерапію

У окремому дослідженні всього 413 пацієнтів, які проходили початкові та повторні цикли хіміотерапії (включаючи схеми лікування на основі карбоплатину, цисплатину, оксаліплатину та доксорубіцину), були рандомізовані для отримання препарату Акінзео^тм (n = 309) або апрепітанту та палоносетрону (n = 104). Безпека та ефективність зберігалися протягом усіх циклів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання надавати результати досліджень застосування препарату Акінзео^тм всім підгрупам дітей для профілактики гострої або відстроченої нудоти та блювання, що пов'язані із високоеметогенною та помірною еметогенною хіміотерапією на основі цисплатину при раку.

Фармакокінетика

Всмоктування

Нетупітант

Точні дані про біодоступність нетупітанту в організмі людини відсутні; на підставі даних двох досліджень внутрішньовенного застосування нетупітанту визначено, що біодоступність в організмі людини становить більш ніж 60%.

У дослідженнях разових пероральних доз нетупітант визначався в плазмі через 15 хвилин та 3 години після отримання дози. Концентрації в плазмі супроводжувались процесом всмоктування першого порядку і досягали C_max приблизно через 5 годин. Було відмічено супрапропорційне збільшення параметрів C_max та AUC для доз від 10 мг до 300 мг.

У 82 здорових добровольців, які отримували нетупітант у разовій пероральній дозі 300 мг, максимальна концентрація нетупітанту у плазмі крові (C_max) становила 486 ± 268 нг/мл (середнє значення ± СВ (стандартне відхилення)), середній час досягнення максимальної концентрації (T_max) становив 5,25 години, а значення AUC 15032 ± 6858 год.нг/мл. У об'єднаному аналізі нетупітант мав вищий вплив на жінок, ніж на чоловіків; відмічалося збільшення C_max в 1,31 раза, збільшення AUC в 1,02 раза та збільшення періоду напіввиведення в 1,36 раза.

Значення AUC_0-∞ та C_max нетупітанту збільшилися відповідно в 1,1 та 1,2 раза після вживання їжі з високим вмістом жиру.

Палоносетрон

Після перорального прийому палоносетрон добре всмоктується, а абсолютна біодоступність досягає 97%. Після разових пероральних доз при використанні буферного розчину середні максимальні концентрації палоносетрону (C_max) та площа під кривою концентрація/час (AUC_0-∞) були пропорційні дозам у діапазоні від 3,0 до 80 мкг/кг у здорових добровольців.

У 36 здорових чоловіків і жінок, які отримували палоносетрон у разовій пероральній дозі 0,5 мг, середня максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) становила 0,81 ± 1,66 нг/мл (середнє значення ± СВ), а час досягнення максимальної концентрації (T_max) — 5,1 ± 1,7 години. У жінок (n = 18) середнє значення AUC було на 35% вищім, а середнє значення C_max — на 26% вищім, ніж у чоловіків (n = 18). У 12 пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували палоносетрон у разовій пероральній дозі 0,5 мг за годину до хіміотерапії, C_maxстановило 0,93 ± 0,34 нг/мл, а час досягнення максимальної концентрації — 5,1 ± 5,9 години. Значення AUC у пацієнтів з раком було на 30% вищім, ніж у здорових добровольців. Харчування з високим вмістом жиру не вплинуло на C_max та AUC під час перорального застосування палоносетрону.

Розподіл

Нетупітант

Після одержання разової пероральної дози 300 мг у пацієнтів з раком розподіл нетупітанту характеризувався двокомпартментною моделлю з оціненим середнім системним кліренсом 20,5 л/год і великим об'ємом розподілу в центральному компартменті (486 л). Зв'язування нетупітанту та двох його основних метаболітів M1 та M3 з білками плазми крові людини становить > 99% при концентраціях від 10 до 1500 нг/мл. Третій основний метаболіт, M2, зв'язується з білками плазми на > 97%.

Палоносетрон

Об'єм розподілу палоносетрону становить приблизно 8,3 ± 2,5 л/кг. Приблизно 62% палоносетрону зв'язується з білками плазми.

Біотрансформація

Нетупітант

Три метаболіти було виявлено в плазмі людини при пероральному застосуванні нетупітанту у дозах 30 мг і більше (похідна десметилу — M1, похідна N-оксиду — M2, похідна OH-метилу — M3). Дослідження метаболізму in vitro показали, що цитохром CYP3A4 та меншою мірою цитохроми CYP2D6 та CYP2C9 беруть участь у метаболізмі нетупітанту. Після застосування нетупітанту у разовій пероральній дозі 300 мг співвідношення середній рівень нетупітанту у плазмі/радіоактивність у плазмі становило від 0,13 до 0,49 протягом 96 годин після прийому. Ці коефіцієнти залежали від часу та поступово зменшувалися протягом 24 годин після застосування дози, що свідчить про швидкий метаболізм нетупітанту. Середнє значення C_maxстановило приблизно 11%, 47% та 16% від вихідної сполуки для M1, M2 та M3 відповідно; M2 мав найнижче значення AUC порівняно з вихідною сполукою (14%), тоді як середнє значення AUC M1 та M3 було приблизно 29% та 33% від вихідної сполуки відповідно. Було показано, що усі метаболіти M1, M2 та M3 є фармакологічно активними в фармакодинамічній моделі тварин, де M3 був найбільш активним, а M2 — найменш активним.

Палоносетрон

Палоносетрон виводиться кількома шляхами, причому приблизно 50% метаболізуються, утворюючи два основних метаболіти: N-оксид-палоносетрон та 6-S-гідрокси-палоносетрон. Кожен з цих метаболітів має менше ніж 1% активності антагоніста рецепторів серотоніну 5-НТ3 палоносетрону. Дослідження метаболізму in vitro показали, що цитохром CYP2D6 та меншою мірою цитохроми CYP3A4 та CYP1A2 беруть участь у метаболізмі палоносетрону. Проте клінічні фармакокінетичні показники істотно не відрізняються у повільних та швидких метаболізаторів субстратів цитохрому CYP2D6.

Виведення

Нетупітант

Після застосування разової дози препарату Акінзео^тм нетупітант виводиться з організму у мультиекспоненційному режимі, при цьому середній період напіввиведення становить 88 годин у пацієнтів з раком.

Нирковий кліренс не є переважним способом виведення метаболітів нетупітанту. У середньому частка пероральної дози нетупітанту, що виділяється у незміненому вигляді з сечею, становить менше 1%; загалом 3,95% та 70,7% радіоактивної дози виділялося з сечею та фекаліями відповідно.

Приблизно половина радіоактивності, застосованої перорально у вигляді [14С]-нетупітанту, виділялася з сечею та фекаліями протягом 120 годин після прийому дози. За оцінками, повне виведення з організму двома шляхами тривало 29–30 днів після застосування.

Палоносетрон

Після застосування [14С]-палоносетрону у разовій пероральній дозі 0,75 мг у шести здорових добровольців, 85–93% загальної кількості радіоактивності було виведено з організму з сечею, а від 5% до 8% — з фекаліями. Кількість палоносетрону, що виводиться з сечею у незміненому вигляді, становить приблизно 40% від введеної дози. У здорових добровольців, які отримували капсули палоносетрону в дозі 0,5 мг, період напіввиведення (t½) палоносетрону становив 37 ± 12 годин (середнє значення ± СВ), а у пацієнтів з раком — був 48 ± 19 годин. Після внутрішньовенного введення разової дози палоносетрону (приблизно 0,75 мг), загальний кліренс палоносетрону у здорових добровольців становив 160 ± 35 мл/год/кг (середнє значення ± СВ), а нирковий кліренс — 66,5 ± 18,2 мл/год/кг.

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Нетупітант

Максимальні концентрації та загальний вплив нетупітанту були підвищені у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (n = 8), середнього (n = 8) та тяжкого (n = 2) ступенів у порівнянні з відповідними показниками у здорових добровольців, хоча в обох групах досліджуваних, як здорових так і з порушеннями функції печінки, була виражена індивідуальна мінливість. У порівнянні з відповідними показниками у здорових добровольців C_max, AUC_0-t + AUC_0-∞ нетупітанту були на 11%, 28% та 19% вище у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня та на 70%, 88% та 143% вище у пацієнтів з порушенням функцій печінки середнього ступеня, відповідно. Таким чином, немає необхідності у корекції дози у пацієнтів з порушенням функцій печінки легкого та середнього ступеня. Також недостатньо даних про застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (≥9 за класифікацією Чайлд–П'ю).

Палоносетрон

Порушення функцій печінки суттєво не впливає на загальний кліренс палоносетрону у порівнянні з такими у здорових добровольців. Хоча період напіввиведення у кінцевій фазі та середній системний вплив палоносетрону підвищується у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня, це не потребує зменшення дози.

Порушення функції нирок

Нетупітант

Спеціальні дослідження впливу нетупітанту за участю пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилися. У дослідженні всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення менше 5% усіх речовин, пов'язаних з нетупітантом, виводилися з сечею, і менше 1% дози нетупітанту було виведено в незміненому вигляді. Отже, будь-яке накопичення нетупітанту або метаболітів після прийому разової дози було б незначним. Крім того, в популяційному дослідженні ФК не виявлено кореляції між параметрами ФK нетупітанту та маркерами порушення функції нирок.

Палоносетрон

Порушення функції нирок середнього та тяжкого ступеня не впливають на ФК-показники палоносетрону. Загальний системний вплив введеного внутрішньовенно палоносетрону підвищується приблизно на 28% у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня у порівнянні із здоровими добровольцями. У популяційному дослідженні ФК, пацієнти і зниженим кліренсом креатиніну (CL_CR) також мали знижений кліренс палоносетрону, але це не призвело до суттєвих змін впливу палоносетрону.

Тому препарат Акінзео^тм можна застосовувати без корекції дози пацієнтам з порушеннями функції нирок.

Ні нетупітант, ні палоносетрон не були оцінені у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.

Акінзео (Akinzeo)