Загальна інформація про препарат

Мідостад відноситься до групи міорелаксантів із центральним механізмом дії. За своєю хімічною структурою він схожий на лідокаїн. Подібно до лідокаїну, він має мембраностабілізуючу дію, знижує електричну збудливість рухових нейронів і первинних аферентних волокон. Толперизон дозозалежно гальмує активність потенціалзалежних натрієвих каналів. Відповідно, знижуються амплітуда і частота потенціалу дії. Передбачається, що додатково до мембраностабілізуючої дії толперизон також може гальмувати викид медіатора.
Діючою речовиною лікарського засобу Мідостад є толперизону гідрохлорид. Толперизону (2-метил-1-(4-метилфеніл)-3-піперидин-1-ілпропан-1-он гідрохлорид) був введений у клінічну практику більше 50 років тому і до цього часу оцінюється як широко застосовуваний препарат при патологічно підвищеному тонусі скелетних м’язів (спастичність) і пов’язаним із цим станом болем різного походження.
Ця речовина була синтезована ще в 1956 р. в результаті дослідницької діяльності на фармацевтичному заводі Gedeon Richter. Толперизон являє собою арилалкіл-β-амінокетон з асиметричним атомом вуглецю щодо карбонільної групи. Повідомлялося, що правообертальний енантіомер менш ефективний, проте детальний аналіз енантіомерів недоступний (Vora A., 2010). Перша фармакологічна оцінка його центральної антинікотинової дії без парасимпатолітичної активності була опублікована в 1958 р. K. Nádor і J. Pórszász (Pórszász J., Nádor K., 1960). Перша детальна характеристика його активності була опублікована J. Pórszász і співавторами, було встановлено, що сполука є специфічним інгібітором синапсів ЦНС, здатним впливати на гіперрефлексію (підвищення сегментарних рефлексів внаслідок ослаблення гальмівних впливів кори головного мозку на сегментарний рефлекторний апарат), викликану в/в введенням 20 мкг/кг стрихніну, який діє шляхом блокування колатеральних нейронів Реншоу, що пригнічують інтернейрони в сірій речовині спинного мозку.
Толперизону гідрохлорид був введений у клінічну практику в 1960-ті роки з основним показанням — контроль м’язової гіпертонії (спастична напруга м’язів).
Протягом декількох років після його впровадження в клінічну практику було опубліковано кілька звітів про його застосування при гострих і хронічних ревматологічних, ортопедичних, травматологічних, неврологічних розладах (наприклад церебральний параліч, черепно-мозкова травма, інсульт).
М’язовий тонус часто існує одночасно з больовими симптомами при різних неврологічних й ортопедичних захворюваннях. Для подолання цього хворобливого симптому вкрай важливо поєднати знеболювальні лікарські засоби з додатковою терапією із застосуванням міорелаксантів, які знижують м’язовий тонус. Поєднання міорелаксантів з анальгетиками значно підвищує ефективність лікування і дозволяє знизити дози препаратів (Zygmunt M., Sapa J., 2015).

Дослідження терапевтичної дії толперизону

Перше рандомізоване клінічне дослідження ефективності й безпеки толперизону (досліджували оригінальний препарат, діючою речовиною якого є толперизон; вводили 300 мг речовини перорально протягом 21 дня) було проведено при лікуванні хворобливого рефлекторного м’язового спазму (Pratzel H.G. et al., 1996). За результатами терапії було зроблено висновок, що толперизону гідрохлорид є ефективним і безпечним лікарським засобом для терапії болісного м’язового спазму; без типових побічних ефектів, притаманних центральнодіючим міорелаксантам.
У рандомізованому подвійному сліпому і плацебо-контрольованому дослідженні оригінального лікарського засобу (призначали 150 мг 2 р/добу протягом 12 тиж) він виявився добре переносимим й ефективним препаратом (Melka A. et al., 1997).
У плацебо-контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні, проведеному в цілому за участю 72 здорових молодих людей, вводили одноразові та повторні дози оригінального препарату толперизону (50 і 150 мг протягом 8 днів); було встановлено, що препарат не викликає седативного ефекту (Dulin J. et al., 1998). У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні P. Bajaj і співавтори встановили, що застосування толперизону гідрохлориду з профілактичною метою (150 мг 3 р/добу протягом 8 днів) не викликає зменшення вираженості болю під час м’язової слабкості після фізичного навантаження (Bajaj P. et al ., 2003), але призводить до зниження ізометричного (статичного) навантаження (сили без руху), коли відбувається робота м’язів без змін їх довжини і в разі нерухомості суглобів.
P. Svensson і співавторами в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні було вивчено дію толперизону гідрохлориду (300 мг перорально) і мезилату прідінолу (8 мг перорально) при створенні експериментального болю в м’язах щелепи і рефлексу на розтягнення жувальних м’язів щелепи. Було зроблено висновок про те, що толперизон забезпечує значне зниження рівня експериментального болю в м’язах щелепи, проте не впливає на латентний період массетер-рефлексу жувальних м’язів (Svensson P. et al., 2003).
Були досліджені ефективність і безпека толперизону (препарат приймали в дозі 300–900 мг/добу протягом 12 тиж) при лікуванні спастичності у хворих, які перенесли інсульт. Результати оцінювалися в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами (Stamenova P. et al., 2005). Толперизон знижував середній бал за шкалою Ешворта (використовується для вимірювання спастичності й ефекту її лікування, а також для вимірювання ступеня тяжкості та частоти опору пасивним рухам за 5-бальною шкалою) на величину, рівну приблизно <0,0001, у порівнянні з групою, що одержувала плацебо. Небажані ефекти були в основному легкої або середньої інтенсивності. Результати дослідження продемонстрували ефективність і відмінну переносимість толперизону при лікуванні спастичної гіпертонії після церебрального інсульту. Було також висловлено припущення, що індивідуальне титрування дози, яка може перевищувати рекомендовану максимальну дозу 450 мг/добу, призводить до оптимального терапевтичного ефекту.
У проспективному відкритому багатоцентровому наглядовому постмаркетинговому дослідженні, проведеному в 174 центрах ортопедичної допомоги по всій Індії, було вивчено 920 хворих з болючим м’язовим спазмом, пов’язаним з дегенеративними або запальними станами. Терапія толперизоном (призначали 150 мг 3 р/добу протягом 7 днів перорально) призводила до значного поліпшення (р <0,0001) за шкалою Лайкерта (психометрична шкала, яка часто використовується в анкетах). У жодного пацієнта протягом періоду дослідження не відзначалося седативного ефекту, а частота виникнення побічних ефектів, таких як нудота, подразнення шлунка, була мінімальною (Prabhoo R. et al., 2011).
У багатоцентровому рандомізованому порівняльному клінічному дослідженні взяли участь випадково відібрані 250 хворих зі спазмом м’язів хребта, з гострим або рецидивуючим болем у попереку середньої та тяжкої інтенсивності й відсутністю ознак тяжких захворювань хребта. Їм призначали 150 мг толперизону 3 р/добу або 8 мг тіоколхікозиду 2 р/добу протягом 7 днів. На 3-й день дослідження при маневрі Ласега відзначалося поліпшення суглобової екскурсії при прийомі толперизону в порівнянні з тіоколхікозидом. При терапії толперизоном зниження показника відстані від пальця до підлоги було більш значним на 7-й день дослідження. Показники болю у стані спокою і під час руху були значно нижчими при терапії толперизоном (Rao R. et al., 2012).
Толперизон широко й ефективно застосовується в клінічній практиці, однак точний механізм його дії до кінця не вивчений. Це може бути пов’язано з тим фактом, що механізми, залучені до патофізіологічної спастичності, усе ще недостатньо розкриті.

Терапія

Мідостад приймають після вживання їжі, запиваючи 1 склянкою води. Через недостатнє споживання їжі біодоступність препарату може знизитися.
Дорослим призначають 150–450 мг/добу, дозу розподіляють на 3 прийоми.

Отруєння толперизоном

Толперизон є міорелаксантом центральної дії, який гальмує активність потенціалзалежних натрієвих каналів. Було також доведено пригнічувальний ефект на потенціалзалежні кальцієві канали. Однак у літературі недостатньо інформації про клінічні особливості отруєння толперизоном. Метою одного з досліджень було вивчення клінічних особливостей гострих передозувань толперизону. У результаті було встановлено, що гостре передозування толперизону може бути небезпечним для життя, швидко виникають тяжкі неврологічні, респіраторні й серцево-судинні симптоми. Тому було зроблено висновок, що за наявності альтернативних міорелаксантів слід ретельно оцінювати терапію толперизоном (Martos V. et al., 2015).

Висновок

Толперизон широко призначається в клінічній практиці при патологічно підвищеному тонусі скелетних м’язів (спастичність) і пов’язаному із ним болем. Толперизон є міорелаксантом центральної дії, який блокує спинномозкову сегментарну рефлекторну активність. Недавні оцінки механізму його дії показали, що сполука пригнічує натрієві канали і виявляє активність щодо блокування кальцієвих каналів N-типу як in vitro, так і in vivo. Толперизон є специфічним інгібітором моносинаптичних рефлексів і лише частково пригнічує полісинаптичні рефлекси. Його ефекти унікальні порівняно з баклофеном і бензодіазепінами, оскільки він дозозалежно пригнічує згинальний рефлекс, пригнічуючи синапси норадренергічних нейронів у спинному мозку. Толперизон ефективно послаблює спинальні рефлекси і пригнічує спадні ретикулоспінальні проекції. Толперизон пригнічує поширення потенціалу дії як у мієлінових А-, так і в немієлінізованих С-волокнах. Толперизон має специфічну інгібуючу дію на незалежні натрієві канали, пов’язані з болем, і цим відрізняється за своєю дією від дії лідокаїну на натрієві канали. Ефект толперизону був найбільш вираженим у відділах головного мозку, що беруть участь у відчутті болю (префронтальна кора, центральна частка, таламус і вторинна соматосенсорна кора). Толперизону гідрохлорид — ефективний і безпечнеий лікарський засіб, що застосовується в терапії рефлекторного м’язового спазму, побічні реакції при його застосуванні мінімальні (Tekes K., 2014).