Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам, яким проводилася радіотерапія раніше, проводиться на даний час або планується проводитись надалі. Під впливом доксорубіцину ці пацієнти мають особливий ризик розвитку місцевих реакцій в ділянці опромінення (анамнестичний радіаційний феномен). У зв’язку з цим, повідомлялося про тяжкі, іноді летальні випадки гепатотоксичності. Попереднє опромінення медіастинальної ділянки збільшує кардіотоксичність доксорубіцину. У такому випадку максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м² площі поверхні тіла.

Живі або живі ослаблені вакцини не слід застосовувати при терапії доксорубіцином. Такі вакцини можуть призвести до серйозних, іноді летальних інфекцій у пацієнтів з ослабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка. Пацієнти мають уникати контакту з особами, які нещодавно проходили вакцинацію проти поліомієліту.

До початку або під час лікування доксорубіцином рекомендується проводити такі моніторингові дослідження (частота цих досліджень залежить від загального стану пацієнта, дози та супутніх лікарських засобів):

рентгенограма грудної клітки;
щоденний огляд ротової порожнини та гортані щодо змін слизової оболонки;
аналізи крові: гематокрит, тромбоцити, диференційний підрахунок лейкоцитів, аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), лактатдегідрогеназа (ЛДГ), білірубін, сечова кислота.

Кардіотоксичність

Доксорубіцин — кардіотоксичний препарат. Ризик розвитку кардіотоксичних побічних ефектів збільшується протягом та після опромінення медіастинальної ділянки, після попереднього лікування потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами (наприклад антрациклінами, циклофосфамідом), у пацієнтів літнього віку (понад 60 років) і пацієнтів з вираженою артеріальною гіпертензією. Особливу обережність слід проявляти щодо дітей віком до 2 років, пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі (ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю) та пацієнтів, які лікуються від гіпертермії.

Оскільки встановлено максимальну кумулятивну дозу (для дорослих — 550 мг/м² площі поверхні тіла; при попередньому опроміненні грудної клітки або супутньому лікуванні алкілувальними агентами — 400 мг/м² площі поверхні тіла; для дітей — 400 мг/м² площі поверхні тіла), вірогідність розвитку кардіоміопатії, спричиненої застосуванням антрациклінів, швидко зростає навіть за відсутності факторів ризику. Однак повідомлено про окремі випадки виникнення кардіотоксичності за істотно нижчої загальної дози. Наприклад, після отримання максимальної кумулятивної дози 550 мг/м² площі поверхні тіла, пацієнти мають приблизно 5% ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності.

Уникнення високих концентрацій, наприклад таких, що досягаються після внутрішньовенного введення болюсної ін’єкції, зменшує кардіотоксичність. Тому, рекомендується застосовувати доксорубіцин у вигляді інфузії.

Немає доступних даних для пацієнтів жіночої статі з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, наприклад інфарктом міокарда в анамнезі у період останніх 6 місяців до початку лікування. Тому, особливу обережність слід проявляти пацієнтам жіночої статі з порушенням функції серця. Пацієнтам, які проходять супутнє лікування доксорубіцином і трастузумабом, потрібно пройти моніторинг серцевої функції, як описано нижче. Сумарна доза доксорубіцину повинна включати також всі попередні або супутні лікування іншими кардіотоксичними препаратами, в тому числі антрациклінами і антрахінонами.

До початку лікування доксорубіцином рекомендується проводити регулярний моніторинг фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) або шляхом багатопроекційної радіонуклідної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії. Ці процедури слід проводити регулярно під час лікування доксорубіцином. Оцінку фракції викиду лівого шлуночка потрібно обов’язково проводити перед кожним наступним введенням дози доксорубіцину за умови, що у пацієнта не перевищено кумулятивну дозу антрацикліну протягом життя — 550 мг/м² — або при підозрі на розвиток кардіоміопатії. Якщо величина ФВЛШ значно знизилася порівняно з початковим рівнем, наприклад на 20% абсолютної величини до рівня > 50%, або на 10% абсолютної величини до рівня < 50%, користь від продовження терапії необхідно ретельно зважити з ризиком необоротного пошкодження серця. Проте слід розглянути питання про проведення більш діагностично переконливого тесту для антрациклін-індукованого пошкодження міокарда, тобто ендоміокардіальної біопсії.

Протягом курсу лікування доксорубіцином всім пацієнтам потрібно проводити регулярний моніторинг серцевої функції шляхом ЕКГ. Транзиторні зміни ЕКГ, такі як зміни зубців Т, депресії сегмента ST і доброякісні аритмії, не є ранніми проявами кардіотоксичності і не вимагають припинення терапії. Однак вирівнювання QRS-комплексу може вказувати на кардіотоксичність.

Хронічна серцева недостатність, спричинена кардіоміопатією, може розвинутися раптово або після припинення терапії.

Прояви кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину можуть бути двох типів:

Ранні (гострі) прояви кардіотоксичності

Ранні прояви побічних ефектів зазвичай спостерігаються протягом перших 24–48 годин після проведення терапії, не залежать від введеної дози і характеризуються такими симптомами: перехідна аритмія (часто), а саме синусова тахікардія (часто) і надшлуночкові та шлуночкові екстрасистоли. Прояви кардіотоксичності (дуже рідко) проявляються неспецифічними змінами на електрокардіограмі (ЕКГ) (депресія сегмента ST, низька напруга і тривалий інтервал QT). Зазвичай ці зміни є оборотними і їх поява не є протипоказанням для повторного застосування доксорубіцину. Проте можливі загрозливі для життя прояви аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину; повідомлялося про окремі випадки гострої серцевої недостатності, перикардиту або летальні випадки синдрому перикардиту-міокардиту.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності

Пізні прояви побічних ефектів являють собою кумулятивний дозообмежувальний токсичний вплив на органи, який, як правило, є необоротним і часто небезпечним для життя, часто проявляється віддаленою (дилатаційною) кардіоміопатією з ознаками серцевої недостатності через декілька місяців після завершення терапії. Однак кардіотоксичність може вперше проявитися через декілька років після припинення терапії, а її частота збільшується з максимальною кумулятивною дозою. Це слід особливо враховувати під час застосування дітям, яким потрібні нижчі загальні дози препарату протягом життя, а через додаткові опромінення, молодий вік на початку терапії та інтенсивні супутні лікування діти знаходяться в групі особливого ризику розвитку пізньої, небезпечної для життя кардіотоксичності на органи, що проявляється вентрикулярною дисфункцією, серцевою недостатністю та/або аритміями. Крім того, дівчата порівняно з хлопцями більш схильні до пізніх проявів кардіотоксичності внаслідок терапії доксорубіцином.

Рідко повідомлялося про розвиток вторинного лейкозу (іноді з прелейкозною фазою) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з ДНК-ушкоджуючими цитостатичними засобами (наприклад алкілуючими агентами, похідними платини). Латентний період у таких випадках може бути коротким (1–3 роки).

Не можна виключити розвиток пухлинних метастазів з пізніх проявів побічних ефектів.

Реакції в місці введення

Доксорубіцин слід розглядати як подразник і дотримуватися запобіжних заходів для уникнення ознак екстравазації. У разі підозрюваної екстравазації інфузію слід негайно припинити. До місця ін’єкції необхідно прикласти пакет з льодом на 30 хвилин. Після цього інфузію доксорубіцину слід продовжити в іншу вену. Доксорубіцин можна вводити в центральну або периферичну вену.

Гематологічна токсичність

Мієлосупресія є одним із побічних ефектів, що обмежує дозу та може спричинити серйозні наслідки. Ознаки проявляються, перш за все, зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Лейкопенія спостерігається приблизно у 75% пацієнтів з депресією кісткового мозку, які отримували 60 мг/м² площі поверхні тіла кожен 21 день. Менш часто повідомлялося про виникнення тромбоцитопенії, нейтропенії та анемії. Разом з проявом пригнічення функції кісткового мозку повідомлялося про випадки суперінфекцій (дуже часто) і геморагій. Мієлосупресія досягає найбільшого вираження на 10–14 день після застосування доксорубіцину і повертається до норми на 21–28 день. Тромбоцитопенія та анемія, спостерігаються протягом того ж періоду часу, але, як правило, в менш тяжкій формі. У разі розвитку тяжкої мієлосупресії необхідно припинити застосування, знизити дозу або відстрочити введення доксорубіцину.

Необхідно переконатися в тому, що важку інфекцію і/або епізодичну кровотечу можна вилікувати швидко і ефективно. Наявні інфекції слід вилікувати до початку терапії доксорубіцином.

За умови нормального відновлення після терапії лікарським засобом (особливо при пригніченні діяльності кісткового мозку і стоматиті) цикли лікування можуть повторюватися кожні 3–4 тижні. Щотижневе лікування дозами 10–20 мг/м² доксорубіцину також виявилося ефективним (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо препарат застосовується у комбінації з іншими протипухлинними засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, рекомендованою дозою на цикл є 30–60 мг/м² площі поверхні тіла.

Вторинний лейкоз

Вторинний лейкоз із або без прелейкозної фази (нечасто) відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами (у тому числі доксорубіцином). Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосовування лікарських засобів у комбінації з ДНК-ушкоджуючими антинеопластичними засобами (наприклад алкілуючими агентами, похідними платини) чи променевою терапією, у разі ускладнень при попередньому лікуванні цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Розлади з боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння

Після внутрішньоміхурового введення доксорубіцину повідомлялося про окремі випадки тяжких системних реакцій, що включають набряк слизової оболонки носа, тахіпное і задишку. При системній комбінованій хіміотерапії доксорубіцином, метотрексатом і циклофосфамідом були випадки пневмоніту з летальним наслідком. При появі задишки необхідно одразу перевіритися щодо інфаркту міокарда, спричиненого введенням антрациклінів.

Функція печінки

У пацієнтів з печінковою недостатністю або непрохідністю жовчі затримується виведення доксорубіцину з подальшим збільшенням токсичності, що вимагає зменшення дози препарату.

Зменшення дози рекомендовано пацієнтам при таких рівнях білірубіну в крові:

1,2–3 мг/дл — половина рекомендованої початкової дози;
3 мг/дл — одна четверта рекомендованої початкової дози.

Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими ураженнями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Після внутрішньоміхурового застосування доксорубіцину часто повідомлялося про появу симптомів циститу, таких як дизурія, полакіурія, гематурія, поліурія, ніктурія, утруднення сечовипускання або некроз стінки сечового міхура і спазми сечового міхура. Окремі випадки гострої ниркової недостатності та необоротного формування зрілої статевої клітини є можливими. Доксорубіцин чинить мутагенну і тератогенну дію. В перші 24 години після введення доксорубіцину часто спостерігається незначне забарвлення сечі в червоний колір у пацієнтів, що пов’язано з кольором антрациклінів. Можливі гіперурикемія і сечокисла нефропатія внаслідок швидкого лізису масивних пухлинних клітин.

З боку травного тракту

Доксорубіцин має високий еметогенний потенціал; вже на початку терапії та після його прийому у 80% пацієнтів розвивається сильна нудота і блювання. Рекомендується проведення антиеметичної профілактики. Можливі втрата апетиту (часто) і утворення виразок на слизовій оболонці порожнини рота, гортані, стравоходу і кишкового тракту. При тяжких проявах вони можуть викликати появу інфекцій. Діарея (дуже часто) може розвиватися в результаті інгібування проліферації в епітелії кишечнику. Комбінація з цитарабіном іноді може призводити до розвитку некрозу товстої кишки з масивними кровотечами і тяжкими інфекціями (нечасто). Після опромінення застосування доксорубіцину може (нечасто) продукувати езофагіт, що може призводити до зміни структури стравоходу.

Примітка: доксорубіцин не слід призначати при наявності запалення, виразок або діареї.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Звичайно розвивається повна або субтотальна алопеція, однак вона минає після припинення терапії. При введенні ін’єкції в малі вени також спостерігається (в одиничних випадках): гіперпігментація кінцівок і нігтів (дуже рідко), фотосенсибілізація, оніхолізис, здуття, почервоніння (дуже часто), алергічні висипи (дуже рідко), долонно-підошовна еритродизестезія і флебіти.

Паравенозні ін’єкції зазвичай продукують дуже серйозний некроз тканин. Ступінь ушкодження тканин залежить від кількості екстравазацій. Екстравазація призводить до болю і утворення виразок, що погано загоюються. Таким чином, рекомендовано лише внутрішньовенне введення.

Хірургічні та медичні процедури

Радіаційні ураження (шкіри, легенів, стравоходу, слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, серця), які вже загоїлися, можуть знову проявлятися в результаті застосування доксорубіцину.