Фармакодинаміка.

Механізм дії

Препарат НовоЕйт^® містить туроктоког альфа, людський фактор коагуляції VIII (рДНК) з усіченим В-доменом. Цей глікопротеїн має таку ж саму будову, як людський фактор VIII у стані активації, та такі ж посттрансляційні модифікації, як і молекула, виділена із плазми крові. Встановлено, що ділянка сульфатування тирозину, розташована на Tyr1680 (повна довжина нативного фактора), яка є важливою для зв’язування з фактором фон Віллебранда, повністю сульфатується у молекулі туроктокогу альфа. При введенні пацієнту з гемофілією фактор VIII зв’язується з ендогенним фактором фон Віллебранда у крові хворих. Комплекс фактор VIII/фактор фон Віллебранда складається з двох молекул (фактора VIII і фактора фон Віллебранда) з різними фізіологічними функціями. Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактора ІХ, прискорюючи перетворення фактора Х на активований фактор Х. Активований фактор Х перетворює протромбін на тромбін. Після чого тромбін перетворює фібриноген на фібрин, в результаті чого утворюється тромб. Гемофілія А — це пов’язане зі статтю спадкове порушення згортання крові внаслідок зниження рівня фактора VIII:С, що призводить до профузних крововиливів у суглоби, м’язи або внутрішні органи, як спонтанних, так і в результаті травм чи хірургічних втручань. Завдяки замісній терапії рівень фактора VIII в плазмі підвищується, що забезпечує тимчасову корекцію дефіциту фактора та зменшення схильності до кровотеч.

Слід зазначити, що частота кровотеч на рік (ЧКР) за різних концентрацій фактора згортання і в різних клінічних дослідженнях є непорівнюваною.

Клінічна ефективність

Було проведено чотири багатоцентрових неконтрольованих клінічних дослідження відкритого типу з метою оцінки безпеки та ефективності застосування препарату НовоЕйт^® для профілактики та лікування кровотеч і під час хірургічних операцій у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (активність фактора VIII ≤ 1%). Три з них проведені за участю пацієнтів, які раніше вже проходили лікування, а четверте — за участю раніше не лікованих пацієнтів. У дослідженнях брали участь 298 пацієнтів: 175 дорослих пацієнтів і підлітків віком від 12 років (≥ 150 днів лікування досліджуваним препаратом), у яких не були виявлені інгібітори, 63 педіатричних пацієнти віком до 12 років (≥ 50 днів лікування досліджуваним препаратом), у яких інгібітори виявлені не були, та 60 пацієнтів віком до 6 років, які до того не проходили лікування. 188 із 238 пацієнтів, які раніше вже отримували лікування, продовжили участь у додатковому дослідженні з оцінки безпеки. Було засвідчено, що лікування препаратом НовоЕйт^® є безпечним і забезпечує бажаний гемостатичний і профілактичний ефект. Було зафіксовано 3293 випадки кровотечі, що спостерігалися у 298 пацієнтів, 2902 (88,1%) кровотечі припинилися після 1–2 інфузій препарату НовоЕйт^®.

Таблиця 1. Застосування препарату НовоЕйт^® і показники ефективності у пацієнтів, які раніше не проходили лікування, та тих, хто вже проходив лікування

МТ − маса тіла, СВ − стандартне відхилення.

^а Ефективність визначено як відмінну або добру.

Клінічні дані, отримані до реєстрації, були підтверджені неінтервенційним дослідженням безпеки після реєстрації, проведеним з метою надання додаткової інформації щодо імуногенності, ефективності та безпеки лікарського засобу НовоЕйт^® у звичайній клінічній практиці. Загалом 68 раніше лікованих пацієнтів (> 150 EД (ефективних доз)), з яких 14 пацієнтів були віком до 12 років і 54 пацієнти були віком від 12 років, отримували лікування у разі потреби (N = 5) або профілактичне лікування (N = 63) загалом 87,8 пацієнто-року і 8967 ЕД.

Хірургічне втручання

Усього було проведено 30 хірургічних втручань у 25 пацієнтів, з них 26 були великими хірургічними втручаннями і 4 — малими. Гемостаз був успішним в усіх випадках хірургічних втручань; про неефективність лікування не повідомлялося.

Були зібрані дані щодо імунотолерантної індукції (ІТІ) у пацієнтів з гемофілією А, у яких було виявлено інгібітори фактора VIII. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, які не проходили попереднього лікування (англ. previously untreated patients (PUPs), 21 пацієнт отримував лікування ІТІ і 18 пацієнтів (86%) завершили терапію ІТІ з негативним результатом тесту на наявність інгібіторів.

Фармакокінетика.

Усі фармакокінетичні дослідження із застосуванням туроктокогу альфа були проведені після внутрішньовенного введення 50 МО/кг препарату НовоЕйт^® за участю пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (ФVIII ≤ 1%), які раніше вже отримували лікування. Аналіз зразків плазми крові проводився за допомогою одностадійного аналізу коагулюючої активності та хромогенного аналізу.

Активність препарату НовоЕйт^® в аналізі ФVIII:С оцінювали та порівнювали з представленим на ринку рекомбінантним препаратом ФVIII повної довжини. Дослідження продемонструвало, що отримані результати є порівнянними та послідовними для обох препаратів та що препарат НовоЕйт^® можна достовірно визначати у плазмі крові без необхідності в окремому стандарті для препарату НовоЕйт^®.

Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт^® після введення одноразової дози за результатами аналізу коагулюючої активності крові наведено у таблиці 2, а за результатами одностадійного хромогенного аналізу — у таблиці 3.

Таблиця 2. Фармакокінетика туроктокогу альфа (50 МО/кг) залежно від віку — Одна стадія, аналіз коагулюючої активності крові — Середня величина (стандартне відхилення)

AUC — площа під фармакокінетичною кривою, яка описує часову динаміку активності фактора VIII ; CL — кліренс; t_1/2–кінцевий період напіввиведення; V_ss — об’єм розподілу в рівноважному стані; C_max — максимальна активність фактора VIII.

Таблиця 3. Фармакокінетика туроктокогу альфа (50 МО/кг) залежно від віку — Хромогенний аналіз — Середня величина (стандартне відхилення)

AUC — площа під фармакокінетичною кривою, яка описує часову динаміку активності фактора VIII; CL — кліренс; t_1/2 — кінцевий період напіввиведення; V_ss — об’єм розподілу в рівноважному стані; C_max — максимальна активність фактора VIII.

Фармакокінетичні показники були порівнянними у пацієнтів віком до 6 років та віком від 6 до 12 років. Спостерігалися деякі відмінності фармакокінетичних показників препарату НовоЕйт^® у дітей та дорослих пацієнтів. Вищий кліренс та коротший t_½ у дітей порівняно з дорослими пацієнтами з гемофілією А можуть частково пояснюватися більшим об’ємом плазми крові на кілограм маси тіла у пацієнтів молодшого віку.

Було проведено дослідження фармакокінетики з одноразовим введенням дози (50 МО/кг) за участю 35 пацієнтів з гемофілією (≥ 18 років) у різних категоріях ІМТ. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові (C_max) і загальна концентрація препарату в плазмі крові (AUC) підвищуються зі збільшенням ІМТ, що свідчить про те, що для пацієнтів із недостатньою масою тіла (ІМТ < 18,5 кг/м²) і надлишковою масою тіла (ІМТ ≥ 30 кг/м²) необхідна корекція дози, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Таблиця 4. Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт^® після введення одноразової дози (50 МО/кг) залежно від класу ІМТ^a — Одностадійний аналіз згортання крові — Середня величина (стандартне відхилення)

^a Групи ІМТ: недостатня маса тіла, ІМТ < 18,5 кг/м²; нормальна маса тіла, ІМТ 18,5–24,9 кг/м²; надлишкова маса тіла, ІМТ 25–29,9 кг/м²;ожиріння, клас I, ІМТ 30–34,9 кг/м²; ожиріння, клас II/III, ІМТ ≥ 35 кг/м².

^b Дані отримано лише для 6 пацієнтів.

Таблиця 5. Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт^® після введення одноразової дози (50 МО/кг) залежно від класу ІМТ^a — Хромогенний аналіз — Середня величина (стандартне відхилення)

^a Групи ІМТ: недостатня маса тіла, ІМТ < 18,5 кг/м²; нормальна маса тіла, ІМТ 18,5–24,9 кг/м²; надлишкова маса тіла, ІМТ 25–29,9 кг/м²; ожиріння, клас I, ІМТ 30–34,9 кг/м²; ожиріння, клас II/III, ІМТ ≥ 35 кг/м².

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані свідчать про відсутність особливих ризиків для людини з огляду на результати стандартних фармакологічних досліджень безпеки та досліджень токсичності повторних доз.