Механізм дії

Бозутиніб належить до фармакологічного класу лікарських засобів інгібіторів кіназ. Препарат пригнічує кіназу кластерного регіону точкового розриву Абельсона (BCR-ABL), що зумовлює розвиток хронічного мієлолейкозу (ХМЛ); також бозутиніб є інгібітором кіназ родини Src, яка включає кінази Src, Lyn та Hck. Бозутиніб має мінімальну інгібувальну активність відносно рецепторів PDGF і c-Kit.

У дослідженнях in vitro бозутиніб інгібує проліферацію та виживаність встановлених клітинних ліній ХМЛ, клітинних ліній Ph+ гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) та виділених у пацієнтів первинних примітивних клітин ХМЛ. Крім того, бозутиніб інгібував 16 із 18 резистентних до іматинібу форм BCR-ABL, що експресуються в мієлоїдних клітинних лініях мишей. На тлі терапії бозутинібом відзначалося зменшення розмірів пухлини (ХМЛ) у безтимусних мишей, а також інгібування в мишей росту мієлоїдних пухлин, що експресують резистентні до іматинібу форми BCR-ABL. Бозутиніб також інгібує рецептори тирозинкіназ c-Fms, EphA і В рецептори, кінази сімейства Trk, кінази сімейства Axl, кінази сімейства Тес, ряд представників сімейства ErbB, безрецепторну тирозинкіназу Csk, серин/треонін кінази сімейства Ste20 і дві кальмодулінзалежні кінази.

Фармакодинаміка

У ході аналізу експозиція–відповідь щодо ефективності в клінічних дослідженнях спостерігалася залежність між експозицією препарату та вищою імовірністю відповіді. Аналіз експозиція–відповідь в клінічних дослідженнях щодо безпеки показав зв’язок між експозицією препарату та вищою імовірністю розвитку побічних реакцій.

Електрофізіологія серця

При застосуванні перорально однієї дози 500 мг препарату Бозуліф в комбінації з кетоконазолом (сильним інгібітором CYP3A) Бозуліф клінічно значуще не подовжує інтервал QT.

Клінічні дослідження

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) з позитивною філадельфійською хромосомою у хронічній фазі (ХФ Ph+), діагностований вперше

Ефективність препарату Бозуліф у пацієнтів із вперше діагностованим ХФ Ph+ ХМЛ було оцінено у дослідженні BFORE (відкритому багатоцентровому дослідженні фази ІІІ за участю дорослих пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, у порівнянні з застосуванням іматинібу).

Дослідження BFORE є подвійно відкритим рандомізованим багатоцентровим дослідженням, проведеним для оцінки ефективності та безпеки монотерапії препаратом Бозуліф у дозі 400 мг один раз добу у порівнянні з монотерапією іматинібом у дозі 400 мг один раз добу за участю дорослих пацієнтів з первинно діагностованим ХФ Ph+ХМЛ. У дослідженні було рандомізовано 536 пацієнтів (268 пацієнтів у кожній групі) з Ph+ або Ph- ХФ ХМЛ, діагностованим вперше (популяція intent-to-treat [ITT]), включаючи 487 пацієнтів з Ph+ ХМЛ, у яких перед початком дослідження спостерігалася експресія транскриптів b2a2 та/або b3a2 та кількість копій BCR-ABL > 0 (модифікована популяція intent-to-treat [mITT]).

Рандомізацію було стратифіковано за шкалою Sokal та географічним регіоном. Усі пацієнти отримували лікування та/або знаходились під наглядом до 5 років (240 тижнів). Ефективність була оцінена у популяції mITT. Основним показником ефективності була велика молекулярна відповідь (ВМВ) на 12-й місяць (48-й тиждень) дослідження, визначена як рівень BCR-ABL ≤ 0,1% за міжнародною шкалою (відповідає логарифмічному зменшенню ≥ 3 порівняно зі стандартизованим початковим рівнем), з оцінкою щонайменше 3000 ABL транскриптів центральною лабораторією. Додатково результати ефективності включали повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ) через 12 місяців, визначену як відсутність Ph+ метафаз при аналізі ≥ 20 метафаз фарбованих хромосом, отриманих з пунктату кісткового мозку, або ВМВ у разі відсутності достатнього цитогенетичного оцінювання та ВМВ на 18-й місяць (72 тижні) дослідження.

57% популяції mITT у цьому дослідженні становили чоловіки, 78% були європеоїдної раси, 19% — віком від 65 років. Медіана віку — 53 роки. На початковому етапі розподіл груп ризику за шкалою Sokal був подібним у пацієнтів, які приймали бозутиніб, та пацієнтів, які приймали іматиніб (низький ризик: 35% і 39%; проміжний ризик: 44% і 38%; високий ризик: 22% і 22% відповідно). Після щонайменше 12 місяців нагляду 78% з 246 пацієнтів, які отримували бозутиніб, та 72% з 239 пацієнтів, які отримували іматиніб, продовжували лікування, та після щонайменше 60 місяців нагляду 60% і 60% пацієнтів відповідно все ще продовжували лікування. Медіана тривалості лікування становила 55,1 місяця для препарату Бозуліф та 55,0 місяця для іматинібу.

Результати щодо ефективності, отримані в дослідженні BFORE, наведено у таблиці 1.

Таблиця 1. Зведені дані щодо великої молекулярної відповіді (ВМВ) та повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ) по групах лікування у популяції mITT

Рівень ВМВ на 12-й місяць для всіх рандомізованих пацієнтів (популяція ITT) відповідав рівню у популяції mITT (47% [95% ДІ: 41; 53] у групі лікування бозутинібом та 36% [95% ДІ: 30; 42] у групі лікування іматинібом; співвідношення шансів 1,57 [95% ДІ: 1,10; 2,22]). Рівень ВМВ на 60-й місяць (240-й тиждень) у популяції mITT становив 74% (95% ДІ: 69; 80) у групі лікування бозутинібом та 66% (95% ДІ: 60; 72) у групі лікування іматинібом; співвідношення шансів 1,52 (95% ДІ: 1,02; 2,25). Рівень ВМВ на 60-й місяць у популяції ITT також відповідав показникам популяції mITT (1,57 [95% ДІ: 1,08; 2,28]).

Після 60 місяців нагляду медіана часу до ВМВ у пацієнтів з терапевтичним ефектом становила 9,0 місяця для бозутинібу та 11,9 місяця для іматинібу.

На 60-й місяць показники ВМВ у кожній групі ризику за Sokal для пацієнтів, які отримували бозутиніб і іматиніб, відповідно, становили 78% і 72% для низького ризику, 74% і 67% для проміжного ризику, і 68% і 52% для високого ризику.

Через 60 місяців спостереження у 6 пацієнтів (2%) з групи застосування бозутинібу та у 7 пацієнтів (3%) з групи застосування іматинібу відбувся перехід до фази акселерації або бластного кризу ХМЛ.

Через 60 місяців проаналізована загальна виживаність становила 95% (95% ДІ: 91; 97) у групі бозутинібу та 94% (95% ДІ: 90; 96) у групі іматинібу.

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у фазі акселерації, бластного кризу та хронічній фазі у разі непереносимості або неефективності іматинібу

Дослідження 200 (NCT00261846) — непорівняльне, відкрите, багатоцентрове дослідження за участю пацієнтів з ХМЛ з резистентністю або інтолерантністю до попередньої терапії — було проведено з метою оцінки ефективності та безпеки застосування дози препарату Бозуліф 500 мг один раз на добу пацієнтам з ХМЛ, у яких виявлено непереносимість або неефективність терапії іматинібом. Випробування включало окремі групи пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, бластного кризу або хронічній фазі, які раніше отримували один інгібітор тирозинкінази (ІТК) (іматиніб) або декілька ІТК (застосування дазатинібу та/або нілотинібу після іматинібу). Неефективність іматинібу визначали як нездатність досягти або підтримувати будь-яке покращення гематологічних показників протягом 4 тижнів; неможливість отримати повну гематологічну відповідь (ПГВ) після 3 місяців терапії, цитогенетичну відповідь після 6 місяців терапії або велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ) після 12 місяців терапії; прогресування захворювання після отримання попередньої цитогенетичної або гематологічної відповіді або наявність генетичної мутації в гені BCR-ABL, що пов’язана зі стійкістю до іматинібу. Непереносимість іматинібу визначали як нездатність переносити лікування іматинібом через явища токсичності, прогресування хвороби на фоні терапії або неможливість отримувати вищі дози препарату через явища токсичності. Визначення неефективності або непереносимості дазатинібу та нілотинібу є аналогічними до відповідних формулювань для іматинібу. Після залучення у випробування 396 пацієнтів до протоколу дослідження було внесено поправку з метою виключення пацієнтів з відомою мутацією T315I.

Кінцевими точками ефективності для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб), були швидкість досягнення ВЦВ до 24 тижня терапії та тривалість ВЦВ. Кінцевими точками ефективності для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК, були кумулятивна швидкість досягнення ВЦВ до 24 тижня терапії та тривалість ВЦВ. Кінцевими точками ефективності для хворих на ХМЛ у фазі акселерації та бластного кризу, які раніше отримували лікування, були підтверджена повна гематологічна відповідь (ПГВ) та загальна гематологічна відповідь (ЗГВ).

У випробуванні взяли участь 546 хворих на ХМЛ у фазі акселерації, бластного кризу або хронічній фазі. 73% учасників дослідження були резистентними до іматинібу, 27% — мали непереносимість іматинібу. У цьому дослідженні 53% пацієнтів були чоловічої статі, 65% — європеоїдної раси, 20% мали вік від 65 років. 506 пацієнтів з 546, які отримували лікування, вважалися придатними для проведення оцінки цитогенетичної або гематологічної ефективності терапії. Придатними для такої оцінки були пацієнти, що отримали принаймні одну дозу препарату Бозуліф та мали достовірну оцінку ефективності на вихідному рівні. Серед придатних для оцінки пацієнтів 262 особи були хворими на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб); 112 осіб — хворі на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК; 132 особи — хворі на прогресуючий ХМЛ, які раніше отримували хоча б один ІТК.

Медіана тривалості лікування препаратом Бозуліф становила 26 місяців для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб); 9 місяців — для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК; 10 місяців — для хворих на ХМЛ у фазі акселерації, які раніше отримували хоча б іматиніб; та 3 місяці — для хворих на ХМЛ при бластному кризі, які раніше отримували хоча б іматиніб.

Результати ефективності терапії впродовж 24 тижнів та ВЦВ у будь-який час наведено у таблиці 2.

Таблиця 2. Результати ефективності терапії у хворих на ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph+) у хронічній фазі, у яких виявлено непереносимість або неефективність терапії іматинібом

ДІ — довірчий інтервал, ВЦВ — велика цитогенетична відповідь, N/n — кількість пацієнтів.

Аналіз даних довготривалого спостереження здійснювали на основі даних моніторингу тривалістю мінімум 60 місяців для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб), та мінімум 48 місяців — для хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК. У 59,5% хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували один ІТК (іматиніб) та досягли ВЦВ у будь-який час, не було визначено медіани тривалості ВЦВ. У 65,4% та 42,9% таких хворих ВЦВ тривала щонайменше 18 та 54 місяці відповідно. У 40,2% хворих на ХМЛ у хронічній фазі, які раніше отримували іматиніб і хоча б 1 додатковий ІТК та досягли ВЦВ у будь-який час, не було визначено медіани тривалості ВЦВ. Серед цих пацієнтів у 64,4% та 35,6% хворих ВЦВ тривала щонайменше 9 та 42 місяці відповідно. Із 403 пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі, які отримували лікування, 20 пацієнтів мали підтверджений перехід хвороби у фазу акселерації або бластного кризу під час терапії препаратом Бозуліф.

Результати ефективності 48-тижневої терапії у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу, які раніше отримували хоча б іматиніб, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3. Результати ефективності терапії у хворих на ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу, які раніше отримували принаймні іматиніб

ДІ — довірчий інтервал, ЗГВ — загальна гематологічна відповідь, ПГВ — повна гематологічна відповідь, N/n — кількість пацієнтів

^аЗагальна гематологічна відповідь (ЗГВ) — велика гематологічна відповідь (повна гематологічна відповідь + відсутність ознак лейкозу) або повернення до хронічної фази. Усі відповіді підтверджували після 4 тижнів терапії.

Повна гематологічна відповідь (ПГВ) для ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу: кількість лейкоцитів менше або дорівнює верхній межі норми (ВМН), прийнятій у медичній установі; кількість тромбоцитів 100 000/мм³ або більше та менше 450 000/мм³; абсолютне число нейтрофілів (АЧН) 1,0 × 10⁹/л або більше; відсутність бластів або промієлоцитів у периферійній крові; менше 5% мієлоцитів та метамієлоцитів у кістковому мозку; менше 20% базофілів у периферійній крові; відсутність патологічного процесу за межами кісткового мозку. Відсутність ознак лейкозу: стан пацієнта відповідає усім іншим критеріям ПГВ; допускається наявність тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів 20 000/мм³ або більше та менше 100 000/мм³) та/або нейтропенії (АЧН 0,5 × 10⁹/л або більше та менше 1,0 × 10⁹/л). Повернення до хронічної фази: зникнення ознак фаз акселерації або бластного кризу зі збереженням характеристик хронічної фази.

Аналіз даних довготривалого спостереження здійснювали на основі даних моніторингу тривалістю мінімум 48 місяців для пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу. Із 79 пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, які отримували лікування, 3 пацієнти мали підтверджений перехід хвороби у бластну фазу під час терапії препаратом Бозуліф.

Фармакокінетика

Фармакокінетика бозутинібу була оцінена при пероральному застосуванні препарату з їжею, якщо не зазначене інше.

Бозутиніб демонстрував пропорційне дозі збільшення AUC та C_max при застосуванні перорально від 200 до 800 мг (від 0,33 до 1,3 кратної максимальної затвердженої рекомендованої дози 600 мг). Середнє (стандартне відхилення [СВ]) значення C_maxстановило 146 (20) нг/мл та середнє (СВ) значення AUC було 2720 (442) нг × год/мл після кількох пероральних застосувань препарату Бозуліф у дозі 400 мг у пацієнтів з ХМЛ; значення C_max становило 200 (12) нг/мл та AUC — 3650 (425) нг × год/мл після кількох пероральних застосувань препарату Бозуліф у дозі 500 мг у пацієнтів з ХМЛ.

Абсорбція

Після прийому однієї дози препарату Бозуліф 500 мг з їжею у пацієнтів з ХМЛ медіана (мінімум, максимум) часу до досягнення максимальної концентрації (t_max) лікарського засобу становила 6,0 (6,0; 6,0) годин. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців становила 34%.

Під час прийому препарату разом з їжею, що містить багато жирів, у здорових добровольців спостерігалося збільшення значення C_max бозутинібу в 1,8 раза та AUC у 1,7 раза. Їжа, що містить багато жирів (800–1000 калорій), мала приблизно такий склад: білки (150 калорій), вуглеводи (250 калорій), жири (500–600 калорій).

Розподіл

Після введення разової дози 120 мг бозутинібу внутрішньовенно (0,2-кратна максимальна затверджена рекомендована доза 600 мг перорально) здоровим добровольцям середній (СВ) об’єм розподілу становив 2441 (796) л. Середній (СВ) уявний об’єм розподілу після прийому однієї дози препарату Бозуліф 500 мг пацієнтами з ХМЛ становив 6080 (1230) л.

Зв’язування з білками становить 94% in vitro та 96% ex vivo і не залежить від концентрації препарату.

Елімінація

Після введення разової дози 120 мг бозутинібу внутрішньовенно (0,2-кратна максимальна затверджена рекомендована доза 600 мг перорально) здоровим добровольцям середній (СВ) період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становив 35,5 (8,5) год, а середній (СВ) кліренс (Cl) — 63,6 (14,1) л/год. Після застосування однієї дози препарату Бозуліф перорально у пацієнтів з ХМЛ середній період t_1/2 становив 22,5 (1,7) години, середній (СВ) кліренс (Cl) — 189 (48) л/год.

Метаболізм

Бозутиніб первинно метаболізується за допомогою CYP3A4.

Екскреція

Після прийому однієї пероральної дози бозутинібу з радіоактивною міткою [14C] без їжі 91,3% дози препарату було виведено з калом, 3,3% — із сечею.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

При застосуванні однієї дози 200 мг препарату Бозуліф перорально (0,33-кратна максимальна затверджена рекомендована доза 600 мг) значення AUC бозутинібу підвищилося у 1,4 раза у суб’єктів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (Cl_cr) 30–50 мл/хв, розраховано за формулою Кокрофта — Голта (К–Г)) та підвищилося у 1,6 раза у суб’єктів з тяжким порушенням функції нирок (Cl_cr менше 30 мл/хв) у порівнянні з суб’єктами з нормальною функцією нирок (CL_cr > 80 мл/хв, К–Г). У суб’єктів з легким порушенням функції нирок (CL_cr 51–80 мл/хв, К–Г) не спостерігали клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці бозутинібу.

Пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції нирок перед початком лікування слід зменшити початкову дозу препарату. Для пацієнтів у яких функція нирок погіршується при застосуванні препарату Бозуліф у початковій дозі 500 мг слід змінити дозу відповідно до рекомендацій щодо токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування препарату Бозуліф пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, не досліджувалось.

Порушення функції печінки

При застосуванні однієї дози 200 мг препарату Бозуліф перорально (0,33-кратна максимальна затверджена рекомендована доза у 600 мг) показник C_max бозутинібу підвищувався у 2,4, 2 та 1,5 раза і показник AUC збільшився у 2,3, 2 та 1,9 раза відповідно при порушенні функції печінки класів А, В, С за класифікацією Чайлда — П’ю.

Вік, стать та раса

Спеціальні дослідження для оцінки впливу демографічних факторів не проводились. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів з Ph+ лейкозом або злоякісними солідними пухлинами та здорових добровольців продемонстрував відсутність клінічно значущого впливу віку, статі чи маси тіла пацієнта на фармакокінетику. Популяційний фармакокінетичний аналіз також виявив, що азійці мали на 18% нижчий рівень кліренсу, що відповідало збільшенню експозиції бозутинібу (AUC) приблизно на 25%.