Нижчезазначені клінічно значимі побічні реакції описано детальніше в розділі «Особливості застосування», див. «Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції, інфузійні реакції та ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після інгібування PD-1/PD-L1».

Оскільки клінічні дослідження проводять в різних умовах, частоту побічних реакцій в клінічних дослідженнях препарату не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і ця частота може не відображати таку на практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії у 2616 пацієнтів у двох рандомізованих, активно контрольованих дослідженнях (POPLAR, OAK) та чотирьох відкритих, одногрупових дослідженнях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) за участю 524 пацієнтів з метастатичною уротеліальною карциномою, 1636 пацієнтів з метастатичним НДКРЛ і 456 пацієнтів з іншими різновидами пухлин. Тецентрик^® вводили внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні в усіх дослідженнях, за винятком PCD4989g. З 2616 пацієнтів, яким застосовували Тецентрик^® як монотерапію, 36% отримували лікування більше 6 місяців і 20% — більше 12 місяців. На основі даних, описаних у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20%) були слабкість/aстенія (48%), зниження апетиту (25%), нудота (24%), кашель (22%) та задишка (22%). Окрім того, ці дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії в ад’ювантному режимі у 495 пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, включених в рандомізоване дослідження (IMpower010).

Окрім того, дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® при застосуванні у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у 2421 пацієнта з НДКРЛ (N = 2223) або ДКРЛ (N = 198), включених у п’ять рандомізованих, aктивно контрольованих досліджень, у тому числі IMpower150, IMpower130 та IMpower133. 53% із 2421 пацієнта отримували Тецентрик^® протягом більше ніж 6 місяців і 29% — отримували Тецентрик^® протягом більше 12 місяців. У 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними засобами, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20%) були слабкість/aстенія (49%), нудота (38%), aлопеція (35%), запор (29%), діарея (28%) та зниження апетиту (27%).

Пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою (УК), яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася у дослідженні IMvigor 210 (когорта 1), багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні за участю 119 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною УК, яким не підходить цисплатинвмісна хіміотерапія і які раніше не отримували лікування або захворювання яких прогресувало щонайменше через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнти отримували Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Медіана тривалості експозиції становила 15 тижнів (від 0 до 87 тижнів).

У п’яти пацієнтів (4,2%), які отримували лікування препаратом Тецентрик^®, спостерігалося одне з нижчезазначених явищ, що призвело до смерті: сепсис, зупинка серця, інфаркт міокарда, дихальна недостатність або респіраторний дистрес-синдром. У ще одного пацієнта (0,8%) спостерігався герпетичний менінгоенцефаліт та прогресування захворювання на момент смерті.

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були діарея, кишкова непрохідність, сепсис, гостре ниркове ураження та ниркова недостатність. Застосування препарату Тецентрик^® було припинено у 4,2% пацієнтів через побічні реакції, серед яких були діарея/коліт (1,7%), слабкість (0,8%), гіперчутливість (0,8%) і задишка (0,8%).

Побічні реакції, що призвели до тимчасової зупинки застосування препарату Тецентрик^®, спостерігались у 35% пацієнтів, найбільш поширеними серед них (≥ 1%) були кишкова непрохідність, слабкість, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, реакція на інфузійну терапію, кашель, біль у животі, периферичні набряки, гіпертермія, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, збільшення рівня креатиніну, зниження апетиту, гіпонатріємія, біль у спині, свербіж і венозні тромбоемболії.

У таблицях 9 та 10 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників ступеня 3–4 відповідно, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® в дослідженні IMvigor210 (когорта 1).

Таблиця 9

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з УК в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

¹ Включаючи слабкість, астенію, млявість і нездужання.

² Включаючи набряк калитки, периферійний набряк, лімфедему і набряк.

³ Включаючи діарею, коліти, часті випорожнення, аутоімунний коліт.

⁴ Включаючи біль в животі, болі в епігастрії, болі внизу та в бокових ділянках живота.

⁵ Включаючи зниження апетиту та раннє насичення.

⁶ Включаючи висипання, дерматит, вугрові висипання, плямисто-папульозні висипання, еритематозний висип, що викликає свербіж, макулярні і папульозні висипання.

⁷ Включаючи інфекції сечовивідних шляхів бактеріального генезу, бактеріальний цистит і уросепсис.

⁸ Включаючи кашель і продуктивний кашель.

⁹ Включаючи задишку і експіраторну задишку.

Таблиця 10

Патологічні зміни лабораторних показників ступеня 3–4, які спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів з УК в дослідженні IMvigor210 (когорта 1)

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Aд’ювантне лікування НДКРЛ на ранній стадії

Дослідження IMpower010

Безпека застосування препарату Тецентрик^® оцінювалась у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні IMpower010 ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ стадії IB (пухлини ≥ 4 cм) — IIIA, яким була виконана повна резекція пухлини та які отримали до 4 циклів ад’ювантної хіміотерапії на основі цисплатину. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні (n = 495) протягом 1 року (16 циклів) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Середнє число циклів становило 16 (діапазон: 1–16).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 1,8% пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, та включали поліорганну недостатність, пневмоторакс, інтерстиційну хворобу легень, аритмію, гостру серцеву недостатність, міокардит, порушення мозкового кровообігу, смерть з невідомої причини та гострий мієлолейкоз (кожна була у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 18% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1%) були пневмонія (1,8%), пневмоніт (1,6%) та підвищення температури тіла (1,2%).

Препарат Тецентрик^® був відмінений через побічні реакції 18% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 1%), які призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик^®, були пневмоніт (2,2%), гіпотиреоз (1,6%), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) (1,4%), артралгія (1%) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (1%).

Побічні реакції, які призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 29% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були висипання (3%), гіпертиреоз (2,8%), гіпотиреоз (1,6%), підвищення рівня AСT (1,6%), підвищення температури тіла (1,6%), підвищення рівня AЛT (1,4%), інфекція верхніх дихальних шляхів (1,4%), головний біль (1,2%), периферична нейропатія (1,2%) і пневмонія (1,2%).

В таблицях 11 і 12 наведено резюме побічних реакцій та відхилень окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^® у дослідженні IMpower010.

Таблиця 11

Побічні реакції, які виникали у ≥ 10% пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, які отримували препарат Тецентрик^® у дослідженні IMpower010

* Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹Включаючи висипання, дерматит, генітальне висипання, лущення шкіри, плямисто-папульозне висипання, еритематозне висипання, папульозне висипання, червоний плоский лишай, астеототичну екзему, ексфоліативний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, дисгідротичну екзему, екзему, медикаментозне висипання, висипання зі свербежем, токсикодермію, акнеформний дерматит.

² Включаючи гіпотиреоз, aутоімунний гіпотиреоз, первинний гіпотиреоз, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

³ Продуктивний кашель, синдром кашлю верхніх дихальних шляхів, кашель.

⁴ Включаючи лихоманку, підвищення температури, гіпертермію.

⁵ Включаючи слабкість, астенію.

⁶ Включаючи парестезію, периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпоестезію, полінейропатію, дизестезію, невралгію, аксональну нейропатію.

⁷ Включаючи міалгію, біль в кістках, біль в спині, біль в хребті, м’язово-скелетний біль у грудях, біль в кінцівках, біль в шиї, біль в грудях некардіального походження, кістково-м’язовий дискомфорт, кістково-м’язова скутість, кістково-м’язовий біль.

⁸ Включаючи артралгію, aртрит.

Таблиця 12

Відхилення лабораторних показників, які погіршились порівняно з вихідним рівнем у ≥ 20% пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, які отримували препарат Тецентрик^® в дослідженні IMpower010

¹Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0, за винятком підвищення рівня креатиніну, яке лише включало пацієнтів із підвищенням рівня креатиніну на основі визначення верхньої межі норми для явищ ступеня 1 (NCI CTCAE, версія 5.0).

² Знаменники, використовувані для розрахунку частоти, варіювали від 78–480 для групи найкращого підтримуючого лікування до 483 для групи атезолізумабу, для всіх тестів, що представляють інтерес, на основі кількості пацієнтів із вихідним значенням і принаймні одним значенням після лікування.

Метастатичний НДКРЛ без попередньої хіміотерапії

Дослідження IMpower110

Безпека препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower110 за участю 549 пацієнтів із НДКРЛ IV стадії, які раніше не отримували хіміотерапії, у тому числі пацієнтів із геномними пухлинними абераціями EGFR або ALK. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні (n = 286) або хіміотерапію на основі препаратів платини, до складу якої входили карбоплатин або цисплатин, у комбінації з пеметрекседом або гемцитабіном (n = 263) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження IMpower110 були включені пацієнти, пухлини яких експресують PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 1% або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 1% площі пухлини). Медіана тривалості лікування препаратом Тецентрик^® становила 5,3 місяця (0–33 місяці).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 3,8% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®; серед них летальні випадки (про які повідомлено як про смерть із нез’ясованої причини та смерть із невідомої причини), аспірація, хронічне обструктивне захворювання легень, легенева емболія, гострий інфаркт міокарда, зупинка серцевої діяльності, механічна непрохідність кишечнику, сепсис, інфаркт головного мозку та оклюзія пристрою (кожна реакція виникала у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 28% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2%) були пневмонія (2,8%), хронічне обструктивне захворювання легень (2,1%) та пневмоніт (2,1%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинене через побічні реакції у 6% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 пацієнтів), що призвели до відміни препарату Тецентрик^®, були периферична нейропатія та пневмоніт.

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 26% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (> 1%) були підвищення рівня AЛT (2,1%), підвищення рівня AСT (2,1%), пневмоніт (2,1%), підвищення температури тіла (1,4%), пневмонія (1,4%) та інфекція верхніх дихальних шляхів (1,4%).

У таблицях 13 і 14 наведено резюме побічних реакцій та відхилень від норми окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110.

Taблиця 13

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10% пацієнтів із НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 14

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних досліджень щонайменше одного обстеження під час клінічного випробування IMpower110: Тецентрик^® (діапазон: 278–281), хіміотерапія на основі препаратів платини (діапазон: 256–260). Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0. Підвищення рівня креатиніну в крові стосується лише пацієнтів з результатами випробування вище діапазону норми.

Дослідження IMpower150

Безпека лікування препаратом Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower150, у якому 393 пацієнти з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, отримували Тецентрик^® у дозі 1200 мг разом з бевацизумабом (15 мг/кг), паклітакселом (175 мг/м² або 200 мг/м²) та карбоплатином (AUC 6 мг/мл/хв) внутрішньовенно кожні 3 тижні максимально протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® у дозі 1200 мг та бевацизумабу (15 мг/кг) внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості експозиції препарату Тецентрик^® становила 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 6% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, і включали: кровохаркання, фебрильну нейтропенію, легеневу емболію, легеневу кровотечу, смерть, зупинку серця, гостре порушення мозкового кровообігу, пневмонію, aспіраційну пневмонію, хронічну обструктивну хворобу легень, внутрішньочерепну кровотечу, абдомінальний ішемічний синдром, кишкову ішемію, кишкову непрохідність та розшарування аорти.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44% пацієнтів. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (> 2%) були фебрильна нейтропенія, пневмонія, діарея та кровохаркання.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 15% пацієнтів. Найбільш поширеною побічною реакцією, що призводила до відміни препарату Тецентрик^®, був пневмоніт (1,8%).

Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 48% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були нейтропенія, тромбоцитопенія, слабкість/астенія, діарея, гіпотиреоз, анемія, пневмонія, підвищення температури, гіпертиреоз, фебрильна нейтропенія, підвищений рівень AЛT, задишка, дегідратація та протеїнурія.

У таблицях 15 і 16 резюмовано побічні реакції та патологічні зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином у дослідженні IMpower150.

Taблиця 15

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 15% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0

¹ Включаючи периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпостезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

² Включаючи висипання, плямисто-папульозне висипання, медикаментозне висипання, екзему, астеототичну екзему, дерматит, контактний дерматит, еритематозне висипання, плямисте висипання, висипання зі свербежем, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит.

³ Включаючи біль в кінцівках, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, кістково-м’язовий дискомфорт, біль у шиї, біль у спині, міалгію та біль в кістках.

⁴ Включаючи діарею, гастроентерит, коліт, eнтероколіт.

⁵ Дані наведено із застосуванням термінів переважного використання, оскільки не проводився системний збір лабораторних даних щодо протеїнурії.

Taблиця 16

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином, діапазон 337–380; бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, діапазон: 337–382. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹NA — не застосовно. У критеріях NCI CTCAE не надається визначення 3–4 ступеня для цих патологічних змін лабораторного показника.

Дослідження IMpower130

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації із паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином оцінювалась в дослідженні IMpower130 — багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні, в якому 473 пацієнтам з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, застосовували препарат Тецентрик^® по 1200 мг і карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв внутрішньовенно в день 1 та паклітаксел, зв’язаний з білком, по 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 8 і 15 кожного 21-денного циклу максимум протягом 4 або 6 циклів із наступним застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У 55% пацієнтів з тих, хто отримував препарат Тецентрик^®, тривалість лікування становила 6 місяців або більше, а у 3,5% — більше одного року.

У 5,3% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, виникли летальні побічні реакції, що включали пневмонію (1,1%), легеневу емболію (0,8%), інфаркт міокарда (0,6%), зупинку серця (0,4%), пневмонiт (0,4%), сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис, аспірацію, респіраторний дистрес, зупинку серця і дихання, шлуночкову тахікардію, смерть (без додаткового уточнення) і цироз печінки (по 0,2% на кожну побічну реакцію).

Серйозні побічні реакції виникли у 51% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були пневмонія (6%), діарея (3%), інфекції легень (3%), легенева емболія (3%), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (2,5%), задишка (2,3%) та фебрильна нейтропенія (1,9%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було передчасно припинено через побічні реакції у 13% пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до передчасного припинення терапії, були пневмонія (0,8%), легенева емболія (0,8%), слабість (0,6%), задишка (0,6%), пневмоніт (0,6%), нейтропенія (0,4%), нудота (0,4%), ниркова недостатність (0,4%), зупинка серця (0,4%) та септичний шок (0,4%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникли у 62% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були нейтропенія, тромбоцитопенія, aнемія, діарея, слабість/астенія, пневмонія, задишка, пневмоніт, підвищення температури тіла, нудота, гостра ниркова недостатність, блювання, легенева емболія, aртралгія, iнфузійні реакції, біль в животі, загострення хронічного обструктивного захворювання легень, дегідратація і гіпокаліємія.

У таблицях 17 і 18 зазначено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з паклітакселом, зв’язаним з білком, і карбоплатином в дослідженні IMpower130.

Taблиця 17

Побічні реакції, які виникли у ≥ 20% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® в дослідженні IMpower130

Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹Включає діарею, коліт та гастроентерит.

²Включає біль у спині, біль в кінцівках, міалгію, м’язово-скелетний біль в грудях, біль в кістках, біль у шиї та м’язово-скелетний дискомфорт.

³Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

⁴Включає задишку, задишку при фізичному навантаженні і хрипи.

⁵Включає висипання, плямисто-папульозне висипання, екзему, висипання зі свербежем, еритематозне висипання, дерматит, контактний дерматит, медикаментозне висипання, себорейний дерматит і макулярне висипання.

Taблиця 18

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® в дослідженні IMpower130

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином, діапазон 423–467; паклітаксел, зв’язаний з білком, та карбоплатин, діапазон: 218–229. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹NA — не застосовно. NCI CTCAE не передбачає визначення ступеня тяжкості 3–4 для цих патологічних змін лабораторних показників.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася в дослідженні OAK, багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування під час або після отримання режиму платиновмісної хіміотерапії незалежно від рівня експресії PD-L1. Загалом 609 пацієнтів отримували Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, рентгенологічного чи клінічного прогресування або доцетаксел (n = 578) 75 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. У дослідження не були включені пацієнти з активним або попереднім аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, що потребували застосування системних кортикостероїдів. Характеристики популяції дослідження: медіана віку 63 роки (від 25 до 85 років), 46% — віком від 65 років, 62% — чоловічої статі, 71% — європеоїдної раси, 20% — азіати, 68% — раніше палили, 16% — курці і 63% мали оцінку 1 загального стану за шкалою ECOG. Медіана тривалості експозиції становила 3,4 місяця (від 0 до 26 місяців) у пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, та 2,1 місяця (від 0 до 23 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 1,6% пацієнтів і включали пневмонію, сепсис, септичний шок, задишку, легеневу кровотечу, раптову смерть, ішемію міокарда або ниркову недостатність.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 33,5% пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1%) були пневмонія, сепсис, задишка, плевральний випіт, легенева емболія, підвищення температури та інфекція дихальних шляхів.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 8% пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призводили до відміни препарату Тецентрик^®, були слабкість, інфекції та задишка. Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 25% пацієнтів; найбільш поширеними (> 1%) були пневмонія, патологічні зміни показників функціональних проб печінки, задишка, слабкість, підвищення температури та біль у спині.

У таблицях 19 і 20 наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників відповідно, які спостерігалися в дослідженні OAK.

Taблиця 19

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Визначення ступеня за NCI CTCAE версія, 4.0.

¹Включаючи слабкість і астенію.

²Включаючи кашель і кашель при фізичному навантаженні.

³Включаючи кістково-м’язовий біль, кістково-м’язову скутість, кістково-м’язовий біль у грудях, міалгію.

⁴Включаючи висипання, еритематозне висипання, генералізоване висипання, макулопапульозне висипання, папульозне висипання, висипання, зі свербежем, пустульозне висипання, пемфігоїд.

Taблиця 20

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 546–585) і доцетаксел (діапазон: 532–560). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133 — рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому 198 пацієнтів з ПС-ДКРЛ отримували Тецентрик^® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв у день 1 та етопозид 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом максимум 4 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Зі 198 пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, 32% отримували лікування протягом 6 місяців або довше та 12% — протягом 12 місяців або довше.

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 2% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, та включали пневмонію, дихальну недостатність, нейтропенію та смерть (по одному летальному випадку для кожної побічної реакції).

Серйозні побічні реакції виникали у 37% пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Серйозними побічними реакціями, що виникали у > 2% пацієнтів, були пневмонія (4,5%), нейтропенія (3,5%), фебрильна нейтропенія (2,5%) та тромбоцитопенія (2,5%).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинене через побічні реакції у 11% пацієнтів. Найбільш частою побічною реакцією, що призвела до повної відміни препарату у > 2% пацієнтів, була інфузійна реакція (2,5%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 59% пацієнтів; найбільш поширеними з них (> 1%) були нейтропенія (22%), анемія (9%), лейкопенія (7%), тромбоцитопенія (5%), слабкість (4%), iнфузійні реакції (3,5%), пневмонія (2%), фебрильна нейтропенія (1,5%), підвищення рівня AЛT (1,5%) та нудота (1,5%).

У таблицях 21 та 22 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників відповідно у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом у дослідженні IMpower133.

Taблиця 21

Побічні реакції, що виникали у ≥ 20% пацієнтів з ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower133

Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 22

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів з ДКРЛ, у дослідженні IMpower133

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 181–193); плацебо (діапазон: 181–196). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹NA — не застосовно. У критерії NCI CTCAE версії 4.0 не включені ці патологічні зміни лабораторного показника.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMbrave150 у пацієнтів із місцево поширеною або метастатичною та/або неоперабельною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг внутрішньовенно з подальшим застосуванням бевацизумабу 15 мг/кг (n = 329) у той же день кожні 3 тижні до втрати клінічної користі чи розвитку неприйнятної токсичності або сорафеніб по 400 мг (n = 156) перорально два рази на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості застосування препарату Тецентрик^® становила 7,4 місяця (діапазон: 0–16 місяців) та бевацизумабу — 6,9 місяця (діапазон: 0–16 місяців).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 4,6% пацієнтів, які застосовували Тецентрик^® та бевацизумаб. Найбільш поширеними побічними реакціями, які призвели до летального наслідку, були шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі з розширених вен стравоходу (1,2%) та інфекції (1,2%). Серйозні побічні реакції виникали у 38% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® та бевацизумаб. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були шлунково-кишкова кровотеча (7%), інфекції (6%) та підвищення температури тіла (2,1%).

Побічні реакції, що призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик^®, виникали у 9% пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до відміни препарату Тецентрик^®, були кровотеча (1,2%), у тому числі шлунково-кишкова, субарахноїдальна та легеневі кровотечі; підвищення рівня трансаміназ або білірубіну (1,2%); інфузійні реакції/ синдром вивільнення цитокінів (0,9%) та аутоімунний гепатит (0,6%).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 41% пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу; найбільш поширеними (≥ 2%) були відхилення лабораторних показників функції печінки, у тому числі підвищення рівня трансаміназ, білірубіну або лужної фосфатази (8%), інфекції (6%), шлунково-кишкові кровотечі (3,6%), тромбоцитопенія/ зменшення числа тромбоцитів (3,6%), гіпертиреоз (2,7%) і підвищення температури (2,1%).

Iмуноопосередковані побічні реакції, які вимагали системної терапії кортикостероїдами, виникали у 12% пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу.

У таблицях 23 і 24 відповідно наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® і бевацизумаб у дослідженні IMbrave150.

Taблиця 23

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10% пацієнтів із ГЦК, які отримували препарат Тецентрик^® в дослідженні IMbrave150

¹Включаючи стомлюваність та астенію.

²Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 24

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20% пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMbrave150

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявний результат тесту на початковому рівні та щонайменше один результат під час дослідження: Тецентрик^® плюс бевацизумаб (222–323) і сорафеніб (90–153).

¹Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Досвід післяреєстраційного застосування

Під час післяреєстраційного застосування препарату Тецентрик^® були виявлені наступні побічні реакції з боку серця: перикардит, перикардіальний випіт, тампонада серця.

Оскільки про ці реакції повідомляється добровільно в популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із експозицією лікарського засобу.

Iмуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує вірогідність розвитку імуногенності. Виявлення утворення антитіл суттєво залежить від чутливості та специфічності методу. Окрім того, на спостережувану частоту виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) можуть впливати декілька факторів, у тому числі особливості методу, обробка зразків, час відбору зразків, супутнє застосування інших лікарських засобів та основне захворювання. З огляду на ці причини порівняння частоти виявлення антитіл до атезолізумабу у вищеописаних дослідженнях із частотою виявлення антитіл в інших дослідженнях або для інших лікарських засобів може призвести до некоректних висновків.

Зі 111 учасників дослідження IMvigor210 (когорта 1) у 48% пацієнтів були отримані позитивні результати тесту на антитіла (АТ) до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів, у яких були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалось зниження системної експозиції атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 565 пацієнтів з НДКРЛ у дослідженні OAK у 30% були отримані позитивні результати тесту на антитіла (АТ) до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. Медіана часу до утворення АТ до лікарського засобу становила 3 тижні. Невідомо, чи здатні ці АТ до лікарського засобу зв’язуватися з атезолізумабом та нейтралізувати його. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу. Результати пошукових аналізів показали, що у підгрупі пацієнтів, у яких були виявлені АТ до лікарського засобу на тижні 4 (21%; 118/560), ефективність атезолізумабу була нижчою (вплив на загальну виживаність) порівняно з пацієнтами з негативними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, на тижні 4. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 487 пацієнтів із НДКРЛ, яких обстежували на АТ до лікарського засобу і які отримували атезолізумаб в дослідженні IMpower010, у 31% (n = 152) були отримані позитивні результати тесту на АТ, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. З 241 пацієнта в популяції II–IIIA стадії із РD-L1 SP263 ≥ 1% пухлинних клітин у 28% (n = 67) були отримані позитивні результати тесту на АТ, що з’явилися під час лікування, в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування. У пацієнтів, у яких були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, спостерігалось зниження системної експозиції атезолізумабу порівняно з пацієнтами, у яких був отриманий негативний результат на АТ до лікарського засобу. Число пацієнтів і подій виживаності без захворювання в підгрупі пацієнтів, у яких були отримані позитивні результати тесту на АТ до лікарського засобу (19%; 39/207 до 7 тижня), було недостатнім для того, щоб визначити, чи АТ до лікарського засобу змінюють ефективність атезолізумабу. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 364 пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMpower150, 36% (n = 132) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування та 83% із цих 132 пацієнтів мали позитивний результат на АТ до лікарського засобу до отримання другої дози атезолізумабу. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами з негативними результатами тесту. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Із 315 пацієнтів з ГЦК, які отримували Тецентрик^® плюс бевацизумаб і були обстежені щодо АТ до лікарського засобу в дослідженні IMbrave150, 28% (n = 88) мали позитивний результат тесту на АТ до лікарського засобу в одній часовій точці або в декількох часових точках після застосування і у 66% (58/88) із цих 88 пацієнтів АТ до лікарського засобу були виявлені до отримання третьої дози препарату Тецентрик^®. Невідомо, чи ці зв’язуючі АТ до лікарського засобу здатні нейтралізувати атезолізумаб. У пацієнтів з позитивними результатами тесту на АТ до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, також спостерігалося зниження системної експозиції атезолізумабу у порівнянні з пацієнтами, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу. Пошуковий аналіз показав, що у підгрупи пацієнтів, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу до 6 тижня (20%; 58/288), спостерігалась менша ефективність (вплив на загальну виживаність) у порівнянні з пацієнтами, у яких не були виявлені АТ до лікарського засобу під час лікування до 6 тижня. Наявність АТ до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.