Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ралтегравір — це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази — ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.
Противірусна активність in vitro
Ралтегравір у концентраціях 31±20 нмоль на 95% (ПК₉₅) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою вірус-інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9IIIB ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК₅₀ від 5 до 12 нмоль.
Резистентність
Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті 148 (Q148 змінювалася на H, K або R), або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R), або одночасно з однією або більше додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій, призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують ймовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів.
Мутації, що забезпечують резистентність до ралтегравіру, як правило, також забезпечують резистентність до інгібітора переносу ланцюжка інтегрази елвітегравіру. Мутації в амінокислот 143 забезпечують більшу резистентність до ралтегравіру, ніж до елвітегравіру, а мутація E92Q забезпечує більшу резистентність до елвітегравіру ніж до ралтегравіру. Віруси, що несуть мутацію в амінокислоті 148, разом з одною або декількома іншими мутаціями резистентності до ралтегравіру, також можуть мати клінічно значущу резистентність до долутегравіру.
Клінічний досвід
Свідчення ефективності препарату Ісентресс базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.
Ефективність
Дорослі пацієнти з досвідом лікування
BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2 (безперервні багатоцентрові рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження) — це дослідження, в яких оцінюється безпека та антиретровірусна активність препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) порівняно з плацебо плюс ОФТ, серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 16 років, з документально зафіксованою резистентністю принаймні до одного препарату в кожному з трьох класів антиретровірусної терапії (нуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, ненуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, інгібітори протеази). Перед рандомізацією ОФТ вибиралася дослідником на підставі анамнезу попереднього лікування пацієнта, а також аналізу первинної генотипічної та фенотипічної вірусної резистентності.
Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день та плацебо. Пацієнти мали попередню експозицію у середньому до 12 антиретровірусних препаратів у середньому протягом 10 років. Для ОФТ були застосовані у середньому 4 антиретровірусні терапії.
Результати аналізів на 48-му тижні та 96-му тижні
Довготривалі результати (48-го та 96-го тижнів) для пацієнтів, які лікувалися рекомендованою дозою препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день в об’єднаних дослідженнях BENCHMRK 1 і 2, наведені у таблиці 1.
Таблиця 1. Результати ефективності на 48-му та 96-му тижні

BENCHMRK 1 і 2, об’єднані	48-й тиждень		96-й тиждень
Параметр	Ісентресс 400 мг 2 рази на добу + ОФТ (N = 462)	Плацебо + ОФТ (N = 237)	Ісентресс 400 мг 2 рази на добу + ОФТ (N = 462)	Плацебо + ОФТ (N = 237)
Відсоток РНК ВІЛ <400 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти^†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤100000 копій/мл	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
>50 і ≤200 клітин/мм³	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
>200 клітин/мм³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Індекс чутливості (GSS)^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 та вище	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Відсоток РНК ВІЛ <50 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤100000 копій/мл	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
>50 і ≤200 клітин/мм³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
>200 клітин/мм³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Індекс чутливості (GSS)^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 та вище	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Середня зміна клітин CD4 (95% інтервал довіри), клітин/мм³
Усі пацієнти^†	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 37)	49 (35, 63)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 65)	40 (16, 65)
≤100000 копій/мл	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 56)	42 (17, 67)
>50 і ≤200 клітин/мм³	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 44)	56 (34, 79)
>200 клітин/мм³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Індекс чутливості (GSS)^§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 та вище	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)
^†Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95% інтервал довіри. ^‡Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка <400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень. ^§Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначали як загальний пероральний АРТ в ОФТ, до яких вірусні штами пацієнтів демонстрували генотипічну чутливість, на підставі аналізу генотипічної резистентності. Енфувіртид, застосовуваний в ОФТ у пацієнтів, які не лікувалися енфувіртидом раніше, вважався одним активним препаратом ОФТ в GSS. Так само дарунавір, який застосовували в ОФТ пацієнтам, які не лікувалися дарунавіром раніше, вважали одним активним препаратом в ОФТ.

Ралтегравір досягнув вірусологічних відповідей (застосовуючи метод «відсутність даних = неефективність терапії») РНК ВІЛ <50 копій/мл у 61,7% пацієнтів у тиждень 16-й, у 62,1% у тиждень 48-й та у 57,0% у тиждень 96-й. Деякі пацієнти мали вірусний рецидив між тижнем 16-м та тижнем 96-м. Фактори, що асоціювалися з невдачею, включають початкове вірусне навантаження та ОФТ, яка не включала принаймні один потужний активний препарат.
Перехід до прийому ралтегравіру
Дослідження SWITCHMRK 1 і 2 (протоколи 032 і 033) оцінювали ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували супресивну терапію (контроль РНК ВІЛ <50 копій/мл; стабільне лікування >3 місяців) 200 мг лопінавіру (+) 50 мг ритонавіру, 2 таблетки 2 рази на день, плюс не менше 2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, і були рандомізовані 1:1 в групу продовження терапії лопінавіром (+) 2 таблетки ритонавіру 2 рази на день (n=174 і n=178, відповідно) або в групу заміни лопінавіру (+) ритонавір 400 мг ралтегравіру 2 рази на день (n=174 і n=176 відповідно). Пацієнтів з вірусологічною неефективністю в анамнезі не виключали і кількість попередніх антиретровірусних терапій не обмежувалася.
Ці дослідження були припинені після першого аналізу ефективності на 24-му тижні, тому що не змогли продемонструвати відсутність переваги застосування ралтегравіру відносно застосування лопінавіру (+) ритонавір. В обох дослідженнях на 24-му тижні супресія РНК ВІЛ до значень менше 50 копій/мл спостерігалася у 84,4% пацієнтів у групі ралтегравіру порівняно з 90,6% пацієнтів у групі лопінавіру (+) ритонавір, (відсутність даних = неефективність терапії). В розділі ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ вказано про необхідність застосування ралтегравіру з двома іншими активними препаратами.
Пацієнти, які не лікувалися раніше
STARTMRK (безперервне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе з активним контролем дослідження) — це дослідження, в якому оцінювалася безпека та антиретровірусна активність 400 мг препарату Ісентресс 2 рази на день порівняно з ефавіренцом 600 мг перед сном + емтрицитабін (+) тенофовір у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не лікувалися раніше, з концентрацією РНК ВІЛ >5000 копій/мл. Рандомізація проводилася за рівнем концентрації РНК ВІЛ при обстеженні (≤50000 копій/мл; та >50000 копій/мл) і за статусом гепатиту В або С (позитивний або негативний результат).
Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день та ефавіренцу 60 мг на ніч.
Результати аналізів на 48-му тижні та 240-му тижні
Відносно первинної кінцевої точки ефективності відсоток (%) пацієнтів, які досягли РНК ВІЛ <50 копій/мл у тиждень 48-й становив 241/280 (86,1%) у групі прийому препарату Ісентресс та 230/281 (81,9%) у групі прийому ефавіренцу. Різниця між лікуваннями (Ісентресс – ефавіренц) становила 4,2% з відповідним 95% інтервалом довіри (−1,9, 10,3), встановлюючи, що Ісентресс не має переваги над ефавіренцом (p-значення для відсутності переваги <0,001). У тиждень 240-й, різниця між лікуваннями (Ісентресс — ефавіренц) становила 9,5% з відповідним 95% інтервалом довіри (1,7, 17,3). Результати тижня 48-го та тижня 240-го для пацієнтів, які приймають рекомендовану дозу препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на день у дослідженні STARTMRK, вказані у таблиці 2.
Таблиця 2. Результати ефективності на 48-й та 240-й тиждень

Дослідження STARTMRK	48 тижнів		240 тижнів
Параметр	Ісентресс 400 мг 2 рази на день (N = 281)	Ефавіренц 600 мг на ніч (N = 282)	Ісентресс 400 мг 2 рази на день (N = 281)	Ефавіренц 600 мг на ніч (N = 282)
Відсоток РНК ВІЛ <50 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти^†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤100000 копій/мл	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
>50 і ≤200 клітин/мм³	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
>200 клітин/мм³	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Клада В субтип вірусу	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Не-клада В	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Середня зміна клітин CD4 (95% інтервал довіри), клітин/мм³
Усі пацієнти^†	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Початкові характеристики^‡
РНК ВІЛ >100000 копій/мл	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
≤100000 копій/мл	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм³	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
>50 і ≤200 клітин/мм³	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
>200 клітин/мм³	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Клада В субтип вірусу	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
Не-клада В	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)
^†Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95% інтервал довіри. ^‡Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли наперед для відсотка <400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень. Примітки: Аналіз грунтується на всіх доступних даних. Ісентресс та ефавіренц вводили з емтрицитабіном (+) тенофовір.

Пацієнти дитячого віку
IMPAACT P1066 — це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг (вік від 6 до 18 років) або таблетки жувальні (вік від 2 до 12 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.
Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. З 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс.
Таблиця 3. Початкові характеристики та результати ефективності на 24-й та 48-й тиждень у дослідженні IMPAACT P1066 (вік 2–18 років)

Параметр		Популяція остаточної дози N=96
Демографічні характеристики
Вік, роки (діапазон медіанного значення)		13 (2–18)
Чоловіча стать		49%
Раса
Білошкірі		34%
Чорношкірі		59%
Початкові характеристики
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (log₁₀ копій/мл), медіанне значення (діапазон)		4,3 (2,7–6)
Кількість клітин CD4 (клітин/мм³), медіанне значення (діапазон)		481 (0–2361)
Відсоток CD4, медіанне значення (діапазон)		23,3% (0–44)
РНК ВІЛ-1 >100000 копій/мл		8%
ВІЛ Центру контролю захворюваності категорії В або С		59%
Попереднє застосування антиретровірусної терапії за класом
Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази			78%
Інгібітор протеази			83%
Реакція у відповідь	Тиждень 24-й		Тиждень 48-й
Досягнення зменшення концентрації РНК ВІЛ відносно початкового рівня ≥1 log₁₀ або <400 копій/мл	72%		79%
Досягнення РНК ВІЛ <50 копій/мл	54%		57%
Середнє збільшення кількості клітин CD4 (%) з початку	119 клітин/мм³ (3,8%)		156 клітин/мм³ (4,6%)

Фармакокінетика.
Абсорбція
Як було продемонстровано, у здорових добровольців при застосуванні разової дози перорально натще ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації t_max приблизно через 3 години. Площа під кривою «концентрація — час» (AUC) та значення C_max збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник C_12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорціональність доз.
При режимі застосування препарату 2 рази на день фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та C_max свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення C_12г — про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.
Ісентресс можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їжі. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їжі з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13%. C_12г ралтегравіру була вище на 66%, і C_max вище на 5% після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з високим вмістом жиру підвищував AUC та C_max приблизно у 2, а C_12г — у 4,1 раз. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і C_max на 46% та 52%, відповідно; значних змін C_12г не спостерігалося. Їжа підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.
Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C_12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжсуб’єктної варіабельності = 212%, а CV для внутрішньосуб’єктної варіабельності = 122%. Джерела варіабельності можуть включати різницю за супутнім прийомом їжі та прийомом супутніх лікарських засобів.
Розподіл
Приблизно 83% ралтегравіру зв’язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.
Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар’єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.
У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на день, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8% (діапазон від 1% до 53,5%) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3% (діапазон від 1% до 61%) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 – 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.
Біотрансформація і виведення
Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9% та 23% від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70% від загальної радіоактивності; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові — ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.
Поліморфізм УДФ-ГТ1A1
При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90% ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC_0-12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.
Особливі популяції
Діти
На підставі порівняльного дослідження лікарських форм у здорових дорослих добровольців таблетка жувальна має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка, вкрита плівковою оболонкою 400 мг. В цьому дослідженні прийом таблетки жувальної з їжею з високим вмістом жиру призводив в середньому до зменшення AUC на 6%, зменшення C_max на 62% і збільшення C_12г на 188% порівняно із застосуванням в стані натще. Прийом таблетки жувальної з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому таблетку жувальну можна приймати незалежно від прийому їжі.
У таблиці 4 наведені фармакокінетичні параметри таблетки, вкритої плівковою оболонкою 400 мг та таблетки жувальної в залежності від маси тіла.
Таблиця 4. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження IMPAACT P1066 відповідно до дозування

Маса тіла, кг	Лікарська форма	Доза	N*	Середнє геометричне (% CV^‡) AUC_0−12г (кмоль*год)	Середнє геометричне (% CV^‡) C_12г (нмоль)
≥25	Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, 400 мг	400 мг 2 рази на добу	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥25	Таблетка жувальна	Залежно від маси тіла	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11−25	Таблетка жувальна	Залежно від маси тіла	13	18,6 (68%)	82 (123%)
^*Кількість пацієнтів з інтенсивними фармакокінетичними результатами при кінцевій рекомендованій дозі. ^‡Геометричний коефіцієнт варіації.

Особи літнього віку
Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 року, з кількома (8) особами віком від 65 років).
Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)
У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.
Порушення функцій нирок
На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.
Порушення функцій печінки
Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.