ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Яснал® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, KRKA d.d. Novo Mesto (Словенія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Яснал®

(Yasnal®)

Склад

діюча речовина: донепезилу гідрохлорид (у вигляді донепезилу гідрохлориду моногідрату);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг або 10 мг донепезилу гідрохлориду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат;

таблетки по 5 мг додатково містять опадрай Y-1–7000 (суміш титану діоксиду, гіпромелози та макроголу);

таблетки по 10 мг додатково містять опадрай 02В22462 жовтий (суміш титану діоксиду, гіпромелози, макроголу та заліза оксиду жовтого (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтувато-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, які застосовують при деменції. Інгібітори холінестерази. Код АТХ N06D A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Донепезилу гідрохлорид є специфічним оборотним інгібітором ацетилхолінестерази, яка є основним типом холінестерази у головному мозку. В умовах іn vitro було показано, що здатність донепезилу гідрохлориду гальмувати активність цього ферменту в 1000 разів перевищує його здатність гальмувати активність бутирилхолінестерази, яка здебільшого знаходиться за межами центральної нервової системи.

Деменція при хворобі Альцгеймера

У пацієнтів із хворобою Альцгеймера, які брали участь у клінічних дослідженнях, введення Ясналу^® у дозі 5 мг або 10 мг 1 раз на добу після досягнення рівноважної концентрації призводило до пригнічення активності ацетилхолінестерази (яку визначали у клітинній мембрані еритроцитів) відповідно на 63,6% та 77,3%. Було показано, що гальмування ацетилхолінестерази в еритроцитах за допомогою донепезилу гідрохлориду корелювало зі змінами результатів за шкалою ADAS-cog (шкала для оцінки когнітивної функції при хворобі Альцгеймера), яка є чутливою шкалою, що дозволяє перевірити деякі аспекти когнітивної функції. Здатність донепезилу гідрохлориду змінювати перебіг основних невропатологічних синдромів не вивчали. Тому неможливо оцінити вплив донепезилу на прогресування цього захворювання.

Ефективність лікування донепезилом вивчали у чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях — двох дослідженнях тривалістю 6 місяців і двох дослідженнях тривалістю 1 рік.

У 6-місячному клінічному дослідженні проводили аналіз ефективності лікування донепезилом на підставі об’єднання трьох критеріїв: кількість балів за шкалою ADAS-Сog (показник когнітивної функції), кількість балів за шкалою для оцінки стану пацієнта лікарем або особами, які доглядають за пацієнтом (шкала CIBIC +, показник загальної функції) та кількість балів за підшкалою для оцінки повсякденної активності при клінічних ознаках деменції (показник здатності виконувати суспільні справи, домашню роботу, улюблені справи та обслуговувати себе).

Пацієнтами, у яких з’явилась реакція на лікування, вважатимуться пацієнти, які відповідають критеріям, що наводяться у переліку нижче.

Реакція: покращення результату оцінки за шкалою ADAS-Cog мінімум на 4 бали, відсутність погіршення результату оцінки за шкалою CIBIC +, відсутність погіршення результату за підшкалою для оцінки повсякденної активності при клінічних ознаках деменції.

Групи пацієнтів	Реакція (%)
Групи пацієнтів	Популяція, згрупована залежно від призначеного лікування n=365	Усі пацієнти, для яких провели оцінку n=352
Група застосування плацебо	10%	10%
Група застосування донепезилу в дозі 5 мг	18%*	18%*
Група застосування донепезилу в дозі 10 мг	21%*	22%**

* p<0,05;

** p<0,01.

Донепезил викликав залежне від дози статистично достовірне збільшення відносної кількості пацієнтів, у яких виникала реакція на лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування максимальна концентрація у плазмі крові C_max досягається приблизно через 3–4 години. Концентрація у плазмі крові та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) підвищуються пропорційно до дози. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 70 годин, тому багаторазове введення з частотою 1 раз на добу призводить до поступового досягнення рівноважної концентрації. Приблизно рівноважна концентрація досягається у межах 3 тижнів після початку лікування. Після досягнення рівноважного стану концентрація донепезилу гідрохлориду та пов’язана з цим фармакодинамічна активність майже не змінюються протягом усієї доби.

Їжа не впливає на абсорбцію донепезилу гідрохлориду.

Розподіл

З білками плазми зв’язується приблизно 95% донепезилу гідрохлориду. Ступінь зв’язування з білками плазми активного метаболіту 6-O-десметилдонепезилу невідомий. Розподіл донепезилу гідрохлориду у різних тканинах організму детально не вивчали. Проте при проведенні дослідження балансу маси з участю здорових чоловіків-добровольців було показано, що через 240 годин після одноразового введення 5 мг ¹⁴С-міченого донепезилу гідрохлориду приблизно 28% мітки залишалося не відновленою. Це свідчить про те, що донепезилу гідрохлорид і/або його метаболіти можуть залишатися в організмі протягом більше 10 днів.

Метаболізм/екскреція

Донепезилу гідрохлорид може як виділятися у незміненому стані разом із сечею, так і наражатися на метаболічний розпад у печінці за допомогою ізоферментів системи цитохрому P450 з утворенням багатьох метаболітів, серед яких ідентифіковані були не всі метаболіти. Після одноразового введення 5 мг ¹⁴С-міченого донепезилу гідрохлориду радіоактивність плазми, виражена як відсоток від введеної дози, була зумовлена переважно інтактним донепезилу гідрохлоридом (30%), 6-O-десметилдонепезилом (11%, єдиний метаболіт, який проявляє таку саму активність, що й донепезилу гідрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9%), 5-O-десметилдонепезилом (7%) і глюкуронідним кон’югатом 5-O-десметил-донепезилу (3%). Приблизно 57% від загальної введеної радіоактивності відновлювалось у сечі (17% ˗ у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5% відновлювалось у калі, вказуючи на те, що основними шляхами виведення є біотрансформація та екскреція із сечею. Ознаки, які б вказували на рециркуляцію донепезилу гідрохлориду та/або будь-яких його метаболітів в ентерогепатичній системі, не відзначались.

Зменшення концентрації донепезилу у плазмі крові відбувається при періоді напіввиведення приблизно 70 годин.

Стать, раса та історія куріння не чинили клінічно значущого впливу на концентрацію донепезилу гідрохлориду у плазмі крові. Фармакокінетику донепезилу формально не вивчали у здорових добровольців літнього віку або у пацієнтів із хворобою Альцгеймера або судинною деменцією. Проте середня концентрація у плазмі крові хворих людей добре узгоджувалась із концентрацією у плазмі крові молодих здорових добровольців.

У пацієнтів зі слабко або помірно вираженими порушеннями функції печінки збільшувалася рівноважна концентрація донепезилу, при цьому AUC збільшувалася на 48%, а середня C_max збільшувалась на 39% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання

Симптоматичне лікування деменції Альцгеймерівського типу легкого або середнього ступеня тяжкості.

Протипоказання

Яснал® протипоказаний для пацієнтів із підвищеною чутливістю до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-яких допоміжних інгредієнтів у складі препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Донепезилу гідрохлорид та/або будь-які його метаболіти не гальмують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людини. Одночасний прийом дигоксину або циметидину не впливає на метаболізм донепезилу гідрохлориду. У дослідженнях в умовах іn vitro було показано, що ізоферменти системи цитохрому P450, зокрема ізофермент 3A4 та з меншою мірою ізофермент 2D6, беруть активну участь у метаболізмі донепезилу. У дослідженнях для вивчення лікарської взаємодії в умовах in vitro було показано, що кетоконазол і хінідин, які є інгібіторами відповідно ізоферментів CYP3A4 і 2D6, гальмують метаболізм донепезилу. Тому ці та інші інгібітори ізоферменту CYP3A4, наприклад ітраконазол та еритроміцин, а також інгібітори ізоферменту CYP2D6, наприклад флюоксетин, можуть гальмувати метаболізм донепезилу. У дослідженні з участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу у крові приблизно на 30%. Індуктори ферментів, наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть знижувати концентрацію донепезилу в крові. Ступінь індукуючої або гальмуючої дії залишається невідомим, тому слід з обережністю застосовувати такі комбінації препаратів. Донепезилу гідрохлорид може впливати на препарати з антихолінергічною активністю. Крім того, може проявлятися синергічна активність при одночасному прийомі таких препаратів як сукцинілхолін, інші нейром’язові блокатори, холінергічні агоністи або бета-блокатори, які впливають на провідність серця.

При одночасному застосуванні з донепезилом інших холіноміметиків і четвертинних антихолінергічних препаратів, таких як глікопіролат, були описані випадки атипових змін артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.

Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QTc та torsade de рointes при застосуванні донепезилу. Рекомендується бути обережним при застосуванні донепезилу одночасно з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, — може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ). Нижче вказані приклади таких засобів:

антиаритмічні засоби ІА класу (наприклад, хінідин);
антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад, аміодарон, соталол);
деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам, амітриптилін);
інші антипсихотичні засоби (наприклад, похідні фенотіазину, сертиндол, пімозид, зипразидон);
деякі антибіотики (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особливості застосування

Застосування донепезилу при деменції у пацієнтів із хворобою Альцгеймера у тяжкій формі, при інших видах деменції або інших видах погіршення пам’яті (наприклад, при віковому погіршенні когнітивної функції) не вивчали.

Анестезія: донепезил як інгібітор холінестерази може посилювати розслаблення м’язів сукцинілхолінового типу під час анестезії.

Серцево-судинні порушення: інгібітори холінестерази через свою фармакологічну дію можуть виявляти ваготонічний вплив на частоту серцевих скорочень (наприклад, викликати брадикардію). Такий вплив може бути особливо важливим для пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності, наприклад із синоатріальною або атріовентрикулярною блокадою.

Були зафіксовані випадки синкопе та епілептичних нападів. При обстеженні таких пацієнтів потрібно враховувати можливість блокади провідності або довгих пауз синусового вузла.

У післяреєстраційний період повідомлялося про подовження інтервалу QTc та torsade de pointes (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Рекомендується з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких в особистому чи сімейному анамнезі наявне подовження інтервалу QTc, пацієнтам, які застосовують препарати, що впливають на інтервал QTc, пацієнтам із захворюваннями серця (наприклад, некомпенсована серцева недостатність, нещодавній інфаркт міокарда, брадиаритмія) або з електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпомагніємія). Може потребуватися клінічний моніторинг (ЕКГ).

Шлунково-кишкові порушення: потрібно ретельно контролювати симптоми у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку виразок, наприклад у пацієнтів із виразковою хворобою в анамнезі або у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні препарати. Проте у клінічних дослідженнях із застосуванням донепезилу не спостерігалося збільшення частоти проявів виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки або шлунково-кишкової кровотечі порівняно із застосуванням плацебо.

Сечостатева система: холіноміметики можуть спричиняти обструкцію нижньої частини сечового міхура, хоча у клінічних дослідженнях із застосуванням донепезилу такі порушення не спостерігались.

Неврологічні порушення: епілептичні напади: вважають, що холіноміметики мають деяку здатність спричиняти генералізовані судоми. Проте такі напади також можуть бути проявом самої хвороби Альцгеймера.

Холіноміметики мають здатність посилювати або спричиняти екстрапірамідні симптоми.

Легеневі захворювання: інгібітори холінестерази через їх холіноміметичний вплив потрібно призначати з обережністю пацієнтам із бронхіальною астмою в анамнезі або з хронічною обструктивною хворобою легенів.

Яснал® не рекомендується приймати разом з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.

Значні порушення функції печінки: дані для пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки не були отримані.

Летальність у клінічних дослідженнях із судинною деменцією

З участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN для вірогідної або можливої судинної деменції, було проведено 3 клінічних дослідження тривалістю по 6 місяців. Критерії NINDS-AIREN були розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути спричинена винятково судинними причинами, і для виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота летальних випадків становила 2/198 (1%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 5/206 (2,4%) — при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 7/199 (3,5%) — при застосуванні плацебо. У другому дослідженні частота летальних випадків становила 4/208 (1,9%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 3/215 (1,4%) — при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 1/193 (0,5%) — при застосуванні плацебо. У третьому дослідженні частота летальних випадків становила 11/648 (1,7%) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг і 0/326 (0%) — при застосуванні плацебо. В усіх трьох дослідженнях при судинній деменції частота летальних випадків в об’єднаній групі застосування донепезилу гідрохлориду (1,7%) у числовому відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо (1,1%), проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних випадків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними причинами, яких можна очікувати у людей літнього віку з існуючим судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалась різниця у частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду та плацебо.

В усіх дослідженнях при хворобі Альцгеймера (n=4146), а також при об’єднанні цих досліджень при хворобі Альцгеймера з іншими дослідженнями при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції (загалом n=6888), частота летальних випадків у групах застосування плацебо у числовому відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)

У пацієнтів, які отримують нейролептики та застосовують донепезил, ЗНС відбувається дуже рідко. Також спостерігаються небезпечні симптоми, такі як гіпертермія, мʾязова ригідність, розлади вегетативної нервової системи, змінена свідомість, підвищення рівня креатинінфосфокінази, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію антипсихотичними препаратами. Додаткові ознаки можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Припиняють лікування при появі у пацієнта ознак та симптомів, що вказують на ЗНС або стани з незрозумілою високою температурою без додаткових клінічних проявів.

Особливі попередження щодо допоміжних інгредієнтів

До складу Ясналу® входить лактоза. Цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози або галактози, недостатності лактази Лаппа, синдрому мальабсорбції глюкози-галактози або дефіциту сахарази-ізомальтази.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Достовірні дані щодо застосування донепезилу вагітним жінкам відсутні.

В експериментах на тваринах не відзначався тератогенний ефект, але виникали ознаки токсичності у пери- та постнатальний період. Потенційний ризик для людини залишається невідомим.

Донепезил не рекомендується застосовувати протягом періоду вагітності за винятком випадків крайньої необхідності.

Період годування груддю

Донепезил проникає у молоко щурів. Дослідження з участю жінок у період годування груддю не проводили, тому залишається невідомим, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко жінок. Отже, у період лікування донепезилом жінкам слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Донепезил чинить незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем і використовувати інші механічні засоби.

Деменція Альцгеймерівського типу може зумовлювати погіршення здатності керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Крім того, донепезил може викликати стомлюваність, запаморочення та судоми м’язів, особливо на початку лікування або при збільшенні дози. У період лікування донепезилом лікар повинен регулярно оцінювати здатність пацієнтів керувати автомобілем або використовувати складні механічні пристрої.

Спосіб застосування та дози

Дорослі

Лікування починають з дози 5 мг на добу (при застосуванні 1 раз на добу). Яснал® потрібно приймати внутрішньо ввечері, безпосередньо перед сном. Дозу 5 мг на добу слід застосовувати принаймні протягом 1 місяця, щоб можна було оцінити ранню клінічну реакцію на лікування та досягти рівноважних концентрацій донепезилу у плазмі крові. Після клінічної оцінки лікування у дозі 5 мг на добу протягом 1 місяця дозу препарату можна збільшити до 10 мг на добу (при застосуванні 1 раз на добу). Максимальна рекомендована добова доза становить 10 мг. Дози, що перевищують 10 мг на добу, не вивчали у клінічних дослідженнях.

Лікування повинен починати та контролювати лікар — спеціаліст у галузі діагностики та лікування деменції при хворобі Альцгеймера. Діагноз потрібно ставити відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад, DSM IV, ICD 10). Лікування донепезилом можна розпочинати тільки у тому разі, якщо у пацієнта є помічник, який буде регулярно контролювати прийом цього препарату пацієнтом. Підтримуюче лікування можна продовжувати, поки у пацієнта спостерігається терапевтичний ефект. Тому потрібно регулярно повторно оцінювати клінічні переваги лікування донепезилом. Припиняти лікування потрібно тоді, коли терапевтичний ефект більше не спостерігається. Індивідуальну реакцію на донепезил не можна передбачити.

Після припинення лікування позитивний ефект донепезилу поступово зменшується.

Порушення функції нирок і печінки

Для пацієнтів із порушеннями функції нирок можна застосовувати таку саму схему дозування, оскільки таке порушення не впливає на кліренс донепезилу гідрохлориду.

Через можливе збільшення системної дії при слабкому або помірному порушенні функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика») збільшувати дозу потрібно залежно від індивідуальної переносимості. Для пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки не було отримано даних.

Діти

Яснал® не рекомендується застосовувати дітям.

Передозування

Передозування інгібіторів холінестерази може призводити до холінергічного кризу, який характеризується сильною нудотою, блюванням, слинотечею, підвищеним потовиділенням, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом та судомами. Може з’являтися м’язова слабкість, яка може спричинити летальний наслідок, якщо будуть уражені дихальні м’язи.

Як і у випадку передозування будь-яким іншим препаратом, слід вжити загальні підтримуючі заходи. При передозуванні Ясналу® як антидот можна застосовувати третинні антихолінергічні засоби, наприклад атропін. Рекомендується провести внутрішньовенне введення атропіну сульфату, дозу якого поступово збільшувати до досягнення терапевтичного ефекту: початкова доза становить 1–2 мг внутрішньовенно, а наступні дози підбирати на підставі клінічної реакції. При застосуванні інших холіноміметиків, які вводили разом із четвертинними антихолінергічними препаратами, наприклад глікопіролатом, відзначалися атипові реакції з боку артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Здатність виводити донепезилу гідрохлорид та/або його метаболіти шляхом діалізу (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація) залишається невідомою.

Побічні реакції

Найчастішими побічними явищами є діарея, судоми м’язів, втома, нудота, блювання та безсоння.

Нижче наводяться побічні реакції, які відзначалися, за системами органів та частотою їх виникнення. Частота побічних реакцій визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна встановити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії

Часто: застуда.

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія.

Психіатричні порушення

Часто: галюцинації**, ажитація**, агресивна поведінка**, порушення сну**, нічні жахи**.

З боку нервової системи

Часто: синкопе *, запаморочення, безсоння.

Нечасто: епілептичний напад*.

Рідко: екстрапірамідні симптоми.

Дуже рідко: злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС).

З боку серцево-судинної системи

Нечасто: брадикардія.

Рідко: синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада.

Частота невідома: поліморфна шлуночкова тахікардія, включаючи torsade de рointes, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: блювання, диспепсія.

Нечасто: шлунково-кишкова кровотеча, виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперсалівація.

Гепатобіліарні порушення

Рідко: дисфункція печінки, включаючи гепатит ***.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: висипання, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: судоми м’язів.

Дуже рідко: рабдоміоліз****.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: нетримання сечі.

Системні порушення та реакції у місці введення

Дуже часто: головний біль.

Часто: підвищена втомлюваність, біль.

Результати обстежень

Нечасто: незначне збільшення у концентрації м’язової креатинкінази у сироватці крові.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: нещасний випадок, включаючи падіння.

* При обстеженні пацієнтів із синкопе або епілептичним нападом потрібно враховувати можливість блокади провідності або довгих пауз синусового вузла (див. розділ «Особливості застосування»).

** Повідомляли, що галюцинація, ажитація та агресивна поведінка зникали після зниження дози або відміни лікування.

*** У випадках дисфункції печінки із невідомої причини рекомендується розглянути можливість припинення застосування донепезилу.

****Про рабдоміоліз повідомляли незалежно від ЗНС та тісного тимчасового зв’язку з початком лікування донепезилом та підвищенням дози.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері; по 2, 4 або 8 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

ЯСНАЛ® таблетки - Київ Лікарський препарат - ціни

ЯСНАЛ^® таблетки - Київ Лікарський препарат - ціни