Ланвіс^® є активним цитотоксичним засобом, який слід застосовувати тільки за призначенням лікарів, які мають досвід застосування подібних препаратів.

Оскільки імунізація із застосуванням живих вакцин потенційно може призводити до виникнення інфекційних ускладнень у пацієнтів з ослабленим імунітетом, її проведення не рекомендується. У будь-якому випадку пацієнти в стадії ремісії не повинні отримувати імунізацію живими вакцинами щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування хіміотерапевтичними препаратами.

Вплив на печінку

Ланвіс^® не рекомендується застосовувати як підтримувальну терапію або протягом схожих довготривалих курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності, асоційованої з пошкодженням ендотелію судин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Така гепатотоксичність часто спостерігалася при лікуванні препаратом Ланвіс^® пацієнтів педіатричної популяції, хворих на гострий лімфобластний лейкоз та при інших станах, пов’язаних із тривалим застосуванням тіогуаніну. Препарат застосовували як частину підтримувальної терапії або протягом тривалого часу. Гепатотоксичність виникала дещо частіше у хворих чоловічої статі. Зазвичай ця побічна дія проявляється у формі гепатовенооклюзивного захворювання (гіпербілірубінемія, гепатомегалія (чутлива на дотик), збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, пеліоз печінки та перипортальний фіброз. При появі симптомів гепатотоксичності терапію лікарським засобом Ланвіс^® слід припинити, оскільки після відміни препарату ознаки гепатотоксичності можуть зникати.

Моніторинг

Пацієнти під час терапії повинні перебувати під постійним контролем, включаючи моніторинг кількості клітин крові та щотижневе проведення функціональних печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксичності є тромбоцитопенія, асоційована з портальною гіпертензією, та така, що не корелює з рівнем нейтропенії та спленомегалії. Повідомлялося також про випадки підвищення рівня печінкових ферментів як проявів гепатотоксичності, однак це траплялося не завжди.

Вплив на систему крові

Лікування препаратом Ланвіс^® призводить до пригнічення функції кісткового мозку, що, у свою чергу, спричиняє лейкопенію та тромбоцитопенію (див. розділ «Вплив на печінку»). Анемія спостерігається рідше. При своєчасному ранньому припиненні лікування препаратом Ланвіс^® функція кісткового мозку швидко відновлюється.

Дефіцит тіопурин-S-метилтрансферази (ТПМТ)

У деяких пацієнтів зі спадковим дефіцитом ензиму тіопурин-S-метилтрансферази (ТПМТ) може бути індивідуально підвищена чутливість до мієлосупресивного ефекту тіогуаніну, що може спричинити швидке пригнічення кісткового мозку після початку лікування препаратом Ланвіс^®. Ця проблема може загострюватися також при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічують ТПМТ, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. У деяких лабораторіях проводиться тестування на наявність дефіциту ТПМТ, однак у результаті такого тестування не завжди виявляють усіх пацієнтів із ризиком розвитку тяжкої токсичності, тому повинен зберігатися постійний контроль за кількістю клітин крові.

Мутація гена NUDT15

У пацієнтів з успадкованою мутацією гена NUDT15 при застосуванні тіопуринової терапії у стандартних дозах існує підвищений ризик розвитку тяжкої тіопуринової токсичності, проявами якої є рання лейкопенія та алопеція, і тому вони зазвичай потребують значного зниження дози. У пацієнтів азійського походження ризик вищий через високу частоту мутації у цій популяції. Оптимальна початкова доза для пацієнтів з гетерозиготним або гомозиготним дефіцитом ще не встановлена. У всіх пацієнтів, включаючи дітей, особливо у популяціях пацієнтів азійського походження, до початку терапії тіопурином слід проводити тестування генотипових та фенотипових варіантів NUDT15 для зниження ризику розвитку пов’язаної із застосуванням тіопурину тяжкої лейкоцитопенії та алопеції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластний лейкоз необхідно мати відповідні можливості для проведення підтримувальної терапії у зв’язку з відносним періодом аплазії кісткового мозку, що може часто зустрічатися у таких хворих. Пацієнти, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, особливо чутливі до різних інфекцій.

У пацієнтів, які отримували лікування тіогуаніном у комбінації з іншими імуносупресивними або хіміотерапевтичними засобами, спостерігали підвищену чутливість до вірусних, грибкових та бактеріальних інфекцій, у тому числі до тяжких або атипових інфекцій. Інфекційні захворювання та ускладнення у таких пацієнтів можуть мати більш тяжкий перебіг, ніж у пацієнтів, які не отримували лікування вищезазначеними препаратами.

У разі інфікування пацієнта під час лікування слід вжити відповідних заходів, які можуть включати противірусну та підтримувальну терапію.

У період індукції ремісії, особливо при швидкому лізисі клітин крові, необхідні відповідні запобіжні засоби з метою уникнення розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії, а також ризику сечокислої нефропатії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг

Оскільки тіогуанін є дуже мієлосупресивним, під час індукції ремісії необхідно часто проводити розгорнутий аналіз крові. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами впродовж періоду застосування лікарського засобу.

У зв’язку з тим, що після відміни препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує знижуватися, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших ознак надмірного зниження кількості вищезазначених клітин крові.

Синдром Леша — Найхана: виходячи з того, що фермент гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансфераза відповідає за перетворення тіогуаніну, діючої речовини лікарського засобу Ланвіс^®, в активний метаболіт, хворі з дефіцитом цього ферменту, а саме із синдромом Леша — Найхана, можуть бути резистентні до цього препарату. Резистентність до азатіоприну «Імуран», який має один з аналогічних активних метаболітів, була виявлена у двох дітей із синдромом Леша — Найхана.

УФ-опромінення

Пацієнти, які застосовували Ланвіс^®, є більш чутливими до сонячного опромінювання. Слід обмежити вплив сонячного та ультрафіолетового опромінювання і рекомендувати пацієнтам носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Непереносимість лактози

Пацієнтам із непереносимістю лактози слід враховувати, що Ланвіс^® містить невелику кількість лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або глюкозо-галактозна мальабсорбція, не слід приймати ці ліки.

Перехресна резистентність

Зазвичай існує перехресна резистентність між тіогуаніном і меркаптопурином, тому не слід очікувати, що пацієнти з пухлиною, яка є стійкою до одного препарату, матимуть терапевтичну відповідь на введення іншого.

Мутагенність та канцерогенність

Тіогуанін, з огляду на його вплив на ДНК, є потенційно мутагенним і канцерогенним.

Ланвіс™ (Lanvis™)