ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинамічні властивості
Фармакодинамічний ефект
Фондапарінукс — це синтетичний селективний інгібітор активованого фактора X (Xa). Антитромботична активність фондапарінуксу заснована на селективному пригніченні фактора Xa, спричиненого антитромбіном III. Завдяки селективному зв’язуванню з антитромбіном, фондапарінукс (приблизно в 300 разів) посилює антитромбіно-опосередковане інгібування фактора Xa. Пригнічення фактора Xa спричиняє перерив каскаду згортання крові, запобігаючи тим самим як вироблення тромбіну, так і ріст тромбів. Фондапарінукс не інактивує тромбін (активований фактор II) та не впливає на тромбоцити.
У терапевтичних дозах фондапарінукс не надає клінічно значущого впливу на звичайні тести на згортання, такі як активований частковий тромбопластиновий час (aPTT), активований час згортання (ACT) або протромбіновий час (PT)/INR у плазмі крові, а також час кровотечі або фібринолітична активність. Однак були отримані рідкісні спонтанні повідомлення про подовження aPTT. При більш високих дозах може спостерігатися незначне розширення aPTT. У дослідженнях взаємодії не було суттєвого впливу на антикоагулянтну активність варфарину (значення INR) у дозі 10 мг.
Фондапарінукс, як правило, не має перехресної реактивності у пацієнтів із індукованою гепарином тромбоцитопенією (HIT). Однак, про рідкісні спонтанні повідомлення про HIT повідомлялося у пацієнтів, які отримували фондапарінукс.
Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Після п/ш введення фондапарінукс повністю та швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). Після однократної п/ш ін’єкції 2,5 мг фондапарінуксу було досягнуто пікової плазмові концентрації (середня C_max = 0,34 мг/л) у молодих здорових добровольців через 2 год після застосування. Напівмаксимальна концентрація в плазмі крові досягається через 25 хв.
У старших здорових добровольців фармакокінетика фондапарінуксу після п/ш введення лінійна в межах 2-8 мг. Після однократного п/ш введення стаціонарний рівень плазми крові досягається через 3-4 дні із збільшенням C_max та AUC у 1,3 рази.
Середні (CV%) фармакокінетичні параметри стійкого стану фондапарінуксу у пацієнтів, які перенесли операцію заміщення стегна, які отримували фондапарінукс 2,5 мг 1 раз на добу, становлять: C_max (мг/л) — 0,39 (31%), T_max ( h) - 2,8 (18%) та C_min (мг/л) — 0,14 (56%). У пацієнтів літнього віку з переломом стегна концентрації в стаціонарному стані становлять C_max (мг/л) — 0,50 (32%), C_min (мг/л) — 0,19 (58%).
Розподіл
Обсяг розповсюдження фондапарінукса обмежений (7–11 літрів). Фондапарінукс не зв’язується значно з іншими білками плазми крові, включаючи фактор тромбоцитів 4 (PF 4).
Оскільки фондапарінукс не зв’язується значною мірою з білками плазми крові, крім ATIII.
Біотрансформація
Хоча не досліджено повністю, немає доказів того, що фондапарінукс метаболізується або утворюються активні метаболіти.
Фондапарінукс не впливає in vitro на ферментну систему CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4). Таким чином, не очікується взаємодії фондапаринуксу in vivo з іншими ЛЗ шляхом загальної метаболізації CYP.
Виведення
Т_½ становить приблизно 17 год у здорових, молодих добровольців та приблизно 21 год у здорових, літніх людей. Фондапаринукс виводиться в незміненому вигляді нирками (64 — 77%).

ПОКАЗАННЯ:

Арикстра р-н для ін’єкцій 2,5 мг
- профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів після великих ортопедичних операцій на нижніх кінцівках, напр. при переломі стегна, ендопротезування колінного/тазостегнового суглоба.
– профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів після оперативного втручання на органах черевної порожнини з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень, напр. оперативне втручання у зв’язку з онкологічним захворюванням.
– профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з тривалою імобілізацією в період гострої фази захворювання, як серцева недостатність та/або гострі респіраторні порушення та/або гострі інфекційно-запальні захворювання.
– лікування нестабільної стенокардії/інфаркту міокарда без підйому сегмента ST у пацієнтів, яким не показано невідкладне (<120 хв) інвазивне втручання (ЧКВ).
– лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, які лікуються тромболітиками, або у тих, хто спочатку не отримував інших форм реперфузійної терапії.
Арикстра р-н для ін’єкцій 7,5 мг
– лікування гострого тромбозу глибоких вен, лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії (крім гемодинамічно нестабільних пацієнтів або пацієнтів, яким необхідні тромболіз або легенева емболектомія).

ЗАСТОСУВАННЯ:

Арикстра призначена для п/ш або в/в ін’єкції.
Не застосовувати в/м.
Арикстру вводять методом глибокої п/ш ін’єкції, хворий повинен перебувати в положенні лежачи.
Профілактика венозних тромбоемболій
Об’ємні ортопедичні та абдомінальні оперативні втручання. Рекомендована доза Арикстри для дорослих становить 2,5 мг 1 раз на добу після операції у вигляді п/к ін’єкції.
Початкову дозу вводити не раніше ніж через 6 год після завершення операції за умови досягнення гемостазу.
Лікування слід проводити до зниження ризику розвитку тромбоемболії, не менше 5-9 діб після операції.
Хворі з ризиком виникнення тромбоемболічних ускладнень у зв’язку із тривалим обмеженням рухливості. Рекомендована доза Арикстри становить 2,5 мг 1 раз на добу у вигляді п/ш ін’єкції. Тривалість лікування — 6-14 діб.
Нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST. Рекомендована доза Арикстри — 2,5 мг 1 раз на добу у вигляді п/ш ін’єкції. Лікування слід починати якомога швидше після встановлення діагнозу і продовжувати до 8 діб.
Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. Рекомендована доза — 2,5 мг 1 раз на добу. Першу дозу вводять в/в, наступні дози — п/ш. Лікування слід починати якомога швидше після встановлення діагнозу і продовжувати до 8 діб або до виписки.
Лікування гострого тромбозу глибоких вен та гострої тромбоемболії легеневої артерії. Рекомендована доза для п/ш введення:
– 5 мг — для пацієнтів з масою тіла <50 кг;
– 7,5 мг — для пацієнтів з масою тіла 50-100 кг;
– 10 мг — для пацієнтів з масою тіла >100 кг.
Ін’єкцію вводять 1 раз на добу, тривалість лікування повинна становити не менше 5 днів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

- підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин,
- активні кровотечі;
- гострий бактеріальний ендокардит;
- важка дисфункція нирок.

ПОБІЧНА ДІЯ:

постопераційна інфекція, постопераційна кровотеча, анемія, тромбоцитопенія, пурпура, тромбоцитемія, поява аномальних тромбоцитів, порушення коагуляції, алергічні реакції, гіпокаліємія, тривога, сонливість, вертиго, запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, гіпотензія, задишка, кашель, нудота, блювота, біль у животі, диспепсія, гастрит, запор, діарея, підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, підвищення рівня білірубіну, набряк, периферичний набряк, лихоманка, виділення з рани, біль в грудях, підвищена стомлюваність, гіперемія, біль в ногах, набряк геніталій, припливи, непритомність.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

фондапарінукс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі.
Для профілактики ВТЕ ЛЗ, які можуть підвищити ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з фондапарінуксом.
Фондапарінукс слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно отримують інші ЛЗ, що підвищують ризик кровотечі (наприклад, інгібітори GPIIb/IIIa або тромболітичні засоби).
Для лікування поверхневого венозного тромбозу — фондапарінукс слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно з іншими ЛЗ, які підвищують ризик кровотечі.
Після великих ортопедичних операцій одночасне використання фондапаринукса та спинальної/епідуральної анестезії або спинальної пункції не може виключити епідуральну або спинальну гематому, що може призвести до тривалого або постійного паралічу. Ризик цих рідкісних подій, ймовірно, буде більшим, якщо застосовуються післяопераційні епідуральні катетери, що впливають на згортання, або ліки, що впливають на згортання крові.
У літніх пацієнтів підвищений ризик кровотечі. Оскільки ниркова функція, як правило, знижується з віком, може спостерігатись знижена елімінація та тривалий вплив фондапарінукса у пацієнтів літнього віку.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

ризик виникнення кровотечі збільшується при одночасному застосуванні фондапарінукса з ЛЗ, що може підвищити ризик кровотечі.
У клінічних дослідженнях, проведених з фондапарінукс, не було виявлено фармакокінетичних взаємодій пероральних антикоагулянтів (варфарину) з фондапарінукс. У дослідженнях взаємодії доза 10 мг не впливала на INR варфарину.
Антитромбоцитарні препарати (АСК), НПЗП (піроксикам) та дигоксин не впливають на фармакокінетику фондапаринукса. У дослідженнях взаємодії з дозою 10 мг АСК або піроксикам не впливали на час кровотечі та не змінювали фармакокінетику дигоксину.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

фондапарінукс може збільшити ризик кровотечі в високих дозах, ніж ті, які рекомендовано. Антидот невідомий.
У разі передозування, що супроводжується кровотечею, лікування необхідно припинити та встановити причину кровотечі. Слід розглянути питання про початок відповідного лікування, такого як механічний гемостаз, заміщення крові, переливання свіжої плазми або плазмаферез.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °C.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Арикстра® розчин для ін'єкцій 2.5 мг, Aspen Pharma Trading (Ірландія)

Арикстра® розчин для ін'єкцій 7.5 мг, Aspen Pharma Trading (Ірландія)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-11-08 р. № 1385. Р.п. № UA/6804/01/02

Склад

діюча речовина: фондапаринукс натрію;

1 шприц (0,4 мл) містить 5 мг фондапаринуксу натрію;

1 шприц (0,6 мл) містить 7,5 мг фондапаринуксу натрію;

1 шприц (0,8 мл) містить 10 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій, натрію гідроксид або кислота хлористоводнева.

Лікарська форма

Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби.

Код АТС

В01А Х05.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування гострого тромбозу глибоких вен.

Лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії.

Протипоказання

Встановлена алергія до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Інтенсивна клінічно значуща кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Спосіб застосування та дози

Лікування гострого тромбозу глибоких вен та гострої тромбоемболії легеневої артерії.

Рекомедованою дозою Арикстри для підшкірного ведення є:

5 мг — для пацієнтів з масою тіла менше 50 кг;
7,5 мг — для пацієнтів з масою тіла 50–100 кг;
10 мг — для пацієнтів з масою тіла понад 100 кг.

Ін‘єкцію вводити 1 раз на добу, тривалість лікування має становити не менше 5 днів і припиняти його можна не раніше, ніж буде можливість переключитися на адекватну терапію пероральними антикоагулянтами (значення міжнародної нормалізованої пропорції INR від 2 до 3). Необхідно також якомога раніше додати до лікування антагоністи вітаміну К, як правило, не пізніше 72 годин. Зазвичай тривалість лікування Арикстрою становить від 5 до 9 днів.

Метод застосування.

Арикструзастосовувати у формі глибокої підшкірної ін'єкції, хворий має перебувати у положенні лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права передньобокова або ліва та права задньобокова стінки живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін'єкцією. Голку слід вводити на всю довжину перпендикулярно у складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцями; протягом усього введення складку шкіри необхідно тримати затисненою.

Арикстру застосовувати лише під контролем лікаря.

Підшкірну ін'єкцію вводити так само, як і у випадку застосування класичного шприца.

Перед застосуванням розчин для ін'єкцій необхідно візуально контролювати на предмет відсутності завислих частинок і зміни забарвлення.

Попередньо заповнені шприци Арикстри були розроблені із застосуванням автоматичної системи захисту голки для запобігання пошкодженням після ін‘єкції препарату.

Особливі групи хворих.

Діти

Безпека та ефективність застосування Арикстри дітям не встановлена.

Хворі літнього віку (старше 75 років)

Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим літнього віку, оскільки з віком знижується функція нирок.

Хворі з низькою масою тіла

У хворих із низькою масою тіла менше 50 кг існує більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. Таким хворим Арикстру слід застосовувати з обережністю.

Ниркова недостатність

Арикстру слід з обережністю застосовувати хворим з помірною нирковою недостатністю. Досвіду застосування Арикстри для лікування хворих з масою тіла понад 100 кг та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 30–50 мл/хв) немає. Для цієї групи хворих після застосування початкової дози 10 мг на добу може виникнути необхідність у зменшенні дози до 7,5 мг на добу відповідно до фармакокінетичних властивостей препарату.

Арикстру не слід призначати хворим із кліренсом креатиніну — менше 30 мл/хв.

Порушення функції печінки

Немає потреби у корекції дозування для хворих із легким та помірним ступенем печінкової недостатності. У хворих із тяжким ступенем печінкової недостатності Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції

Наведена нижче побічна дія наведена за органами і системами та за частотою виникнення. Частота виникнення класифікується як дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, <1/100), поодинокі (≥1/10000, <1/1000), вкрай поодинокі (<1/10000).

Система органів	Побічні явища
Інфекції та інвазії	Поодинокі: післяопераційні ранові інфекції.
Кров та лімфатична система	Часті: анемія, кровотеча (різні джерела: носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча з ясен, кровохаркання, гематурія), включаючи поодинокі випадки внутрішньомозкових/внутрішньо- черепних, а також ретроперитонеальних кровотеч), пурпура. Нечасті: тромбоцитопенія, тромбоцитемія, поява аномальних тромбоцитів, порушення коагуляції.
Імунна система	Поодинокі: алергічні реакції.
Метаболізм та розлади травлення	Поодинокі: гіпокаліємія.
Нервова система	Нечасті: головний біль. Поодинокі: тривога, сонливість, запаморочення, вертиго, сплутаність свідомості.
Серцево-судинна система	Поодинокі: артеріальна гіпотензія.
Дихальна система та органи грудної порожнини	Поодинокі: задишка, кашель.
Травний тракт	Нечасті: нудота, блювання. Поодинокі: абдомінальний біль, диспепсія, гастрит, запор, діарея.
Гепатобіліарна система	Нечасті: збільшення рівня печінкових ферментів, порушення функціональних печінкових тестів. Поодинокі: збільшення рівня білірубіну у сироватці крові.
Шкіра та підшкірні тканини	Нечасті: висипання, свербіж, виділення з рани.
Загальні та порушення у місці введення	Часті: набряк, периферичний набряк. Нечасті: гарячка. Поодинокі: реакція у місці введення, біль у грудях, біль у ногах, відчуття втомлюваності, гіперемія, набряк геніталій, відчуття приливів, непритомність.

Передозування

Перевищення рекомендованих доз Арикстри може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути застосовані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми крові, плазмаферез.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Клінічний досвід щодо застосування препарату вагітним жінкам на сьогодні обмежений, тому Арикстру не слід призначати вагітним жінкам, за винятком випадків, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Арикстра екскретується у молоко щурів, але невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко жінки. Тому протягом лікування препаратом годувати груддю не рекомендується.

Діти. Безпека та ефективність застосування Арикстри дітям не встановлена.

Особливості застосування

Арикстра призначена для підшкірного введення. Не слід застосовувати внутрішньом'язово.

Кровотеча. Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим із підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або набутих порушеннях системи згортання крові (наприклад число тромбоцитів — менше 50 000/мм³), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику і нещодавно перенесеного внутрішньочерепного крововиливу, незабаром після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Як і інші антикоагулянти, Арикстру слід з обережністю застосовувати хворим, які нещодавно перенесли хірургічне втручання (< 3 діб), і тільки після досягнення гемостазу.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою. Це такі речовини як дезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низькомолекулярні гепарини. При необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К слід враховувати інформацію, наведену в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами». Інші антитромбоцитарні засоби (ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол, сульфінпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і нестероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під суворим контролем.

Епідуральна анестезія/люмбальна пункція. При застосуванні Арикстри для лікування тромбозу глибоких вен у разі необхідності оперативного втручання не слід проводити епідуральну анестезію.

Хворі літнього віку. Ризик виникнення кровотечі у літніх пацієнтів вищий, ніж в інших хворих. Оскільки функція нирок зазвичай знижується з віком, у хворих літнього віку виведення фондапаринуксу може бути знижене і, таким чином, експозиція препарату збільшена. Тому Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим цієї вікової категорії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Низька маса тіла. У хворих із масою тіла менше 50 кг більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. У таких хворих Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Час виведення фондапаринуксу зменшується зі збільшенням ступеня тяжкості ниркової недостатності та асоціюється зі збільшенням ризику розвитку кровотеч. Арикстру не слід призначати хворим із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — менше 30 мл/хв) та необхідно застосовувати з обережністю для лікування хворих із нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну — 30–50 мл/хв).

Печінкова недостатність тяжкого ступеня. У хворих зі збільшеним протромбіновим часом Арикстру слід застосовувати з обережністю, зважаючи на збільшений ризик кровотечі у зв‘язку з недостатністю факторів коагуляції у хворих із печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Гепарин-індукована тромбоцитопенія. Фондапаринукс не зв‘язується з фактором IV тромбоцитів і перехресно не реагує з сироваткою пацієнтів, які мають гепарин-індуковану тромбоцитопенію. Арикстру слід з обережністю застосовувати для лікування хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією в анамнезі. Ефективність та безпека застосування Арикстри для лікування хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією типу II, не вивчались. Були отримані поодинокі спонтанні повідомлення про розвиток гепарин-індукованої тромбоцитопенії у хворих, які лікувались фондапаринуксом. Зв‘язок між лікуванням Арикстрою та виникненням гепарин-індукованої тромбоцитопенії на сьогодні не встановлений.

Алергія на латекс

Захисний ковпачок на голці попередньо наповненого шприца містить гуму з натурального латексу, що може спричиняти алергічні реакції в осіб, чутливих до латексу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, не проводилося, але слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій з боку нервової системи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фондапаринукс не пригнічує ферменти групи цитохром Р450 (CYP1А2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4) in vitro. Отже, не слід очікувати взаємодії Арикстри з іншими лікарськими препаратами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого системою CYP, in vivo.

Оскільки зв‘язування фондапаринуксу з білками плазми крові, за винятком АТ ІІІ, є незначним, не слід очікувати взаємодії з іншими лікарськими засобами, де може бути задіяним механізм зв‘язування з білками плазми крові.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою, за винятком антагоністів вітаміну К, що застосовуються для лікування венозних тромбоемболій. Якщо таке сумісне застосування є необхідним, його слід проводити під ретельним контролем.

У результаті клінічних досліджень фондапаринуксу було доведено, що його сумісне застосування з пероральними антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсаліциловою кислотою), нестероїдними протизапальними препаратами (піроксикамом) і серцевими глікозидами (дигоксином) суттєво не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку фондапаринуксу. Крім того, препарат не впливав ні на активність варфарину, ні на час кровотечі протягом лікування ацетилсаліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику або фармакодинаміку дигоксину у рівноважному стані.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого антитромбіном III (АТ ІІІ). Вибірково зв'язуючись з АТ III, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) початкову нейтралізацію фактора Ха антитромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як утворення тромбіну, так і формування тромбів. Препарат не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У рекомендованих для лікування дозах фондапаринукс не впливає на результати звичайних коагуляційних тестів, таких як активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбіновий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмі крові, а також не змінює час кровотечі або фібринолітичну активність. Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після підшкірного введення фондапаринукс швидко і повністю всмоктується (абсолютна біодоступність — 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг фондапаринуксу молодим здоровим добровольцям максимальна концентрація у плазмі крові (середня С_макс = 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації у плазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

У здорових осіб літнього віку фармакокінетика фондапаринуксу є лінійною в діапазоні доз 2–8 мг підшкірно. При введенні 1 раз на добу стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 3–4 дні при збільшенні в 1,3 раза значень С_макс і AUC (площі під кривою).

Середні фармакокінетичні параметри фондапаринуксу у стані рівноваги у хворих, які перенесли операції на кульшовому суглобі та застосовували препарат у дозі 2,5 мг на добу, були: С_макс– 0,39 мг/л, Т_макс — 2,8 годин і С_мін– 0,14 мг/л. У хворих літнього віку, які перенесли операції, пов'язані з переломом стегна, рівноважні концентрації фондапаринуксу були: С_макс– 0,50 мг/л, С_мін– 0,19 мг/л.

При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії у хворих, які отримували Арикстру у дозі 5 мг (маса тіла <50 кг), 7,5 мг (маса тіла 50–100 кг включно) та 10 мг (маса тіла >100 кг) 1 раз на добу, середні фармакотерапевтичні параметри були подібними.

Розподіл. У здорових дорослих людей після підшкірного та внутрішньовенного введення фондапаринукс розподіляється таким чином, що більша його частина знаходиться у крові і лише невеликий об‘єм — в екстрасудинній рідині. Об‘єм розподілу становить 7–11 л. In vitro фондапаринукс значною мірою (не менше 94%) та специфічно зв'язується з білком АТ III. Зв'язування фондапаринуксу з іншими білками плазми крові, у тому числі з тромбоцитарним фактором IV і червоними клітинами крові, не значне.

Метаболізм. In vivo метаболізм фондапаринуксу не вивчався, оскільки у пацієнтів з нормальною функцією нирок більша частина введеної дози виводиться у незміненому стані з сечею.

Виведення. Фондапаринукс виводиться головним чином нирками у незміненому вигляді, у здорових людей 64–77% одноразової дози виводиться із сечею протягом 72 годин. Період напіввиведення (Т_½) становить приблизно 17 годин у молодих здорових осіб і приблизно 21 годину — у здорових осіб літнього віку. У хворих із нормальною функцією нирок середній кліренс фондапаринуксу становить 7,82 мл/хв.

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок. Фондапаринукс виводиться повільніше у пацієнтів із нирковою недостатністю, оскільки препарат виводиться головним чином нирками у незміненому стані. У хворих, яким проводиться профілактичне лікування після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба, загальний кліренс фондапаринуксу приблизно на 25% нижче ніж у хворих із незначним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну — 50–80 мл/хв). Він приблизно на 40% нижче у хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну — 30–50 мл/хв) і на 55% нижче у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкою ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок. Відповідні кінцеві періоди напіввиведення становили 29 годин при помірній та 72 години — при нирковій недостатності при тяжкого ступеня. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринуксу і ступенем тяжкості ниркової недостатності спостерігався при лікуванні пацієнтів із тромбозом глибоких вен та тромбоемболією легеневої артерії.

Порушення функції печінки. Відповідно до даних фармакокінетики очікується, що концентрація незв‘язаного фондапаринуксу залишиться незміненою у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня, і тому змінювати дозу не потрібно. Після одноразового підшкірного введення фондапаринуксу у хворих із помірною печінковою недостатністю (шкала Чайлда-П‘ю, клас В) C_max і AUC фондапаринуксу зменшувалися на 22% та 39% відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Нижчий рівень концентрації фондапаринуксу у плазмі пояснюється зменшеним зв‘язуванням з АТ ІІІ, оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю концентрація АТ ІІІ у плазмі крові є нижчою. Таким чином, результатом цього є збільшений нирковий кліренс фондапаринуксу.

У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю фармакокінетика фондапаринуксу не вивчалася.

Діти. Застосування фондапаринуксу дітям не вивчалося.

Хворі літнього віку. Виведення фондапаринуксу у пацієнтів старше 75 років сповільнюється. У дослідженні при застосуванні препарату у дозі 2,5 мг профілактично після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба загальний кліренс фондапаринуксу був приблизно на 25% меншим у хворих старше 75 років порівняно з хворими молодше 65 років. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринксу і віком спостерігався при лікуванні хворих із тромбозом глибоких вен та тромбоемболією легеневої артерії.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень у фармакокінетиці у хворих чоловіків та жінок.

Раса. Заплановані дослідження фармакокінетичних розходжень не проводилися. Однак дослідження, що проводилися за участю здорових осіб монголоїдної раси, не виявили розходжень у фармакокінетичному профілі порівняно з таким у здорових осіб європеоїдної раси. Не спостерігалося розходжень у плазмовому кліренсі препарату між пацієнтами європеоїдної і негроїдної рас, які перенесли ортопедичні операції.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуску зростає зі збільшенням маси тіла (9% на кожні 10 кг маси тіла).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або майже прозорий безбарвний розчин, від безбарвного до злегка жовтого кольору.

Несумісніть

Арикстру не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження щодо сумісності не проводилися.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 25 °С.

Упаковка

По 10 попередньо заповнених шприців з автоматичною системою безпеки у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГлаксоВеллком Продакшн (Франція)/ Glaxo Wellcome Production (France).

Місцезнаходження

1, рю де л'Аббае, 76960 Нотер Дам де Бондевіль, Франція/ 1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.

Арикстра® розчин для ін'єкцій 7,5 мг шприц 0.6 мл, №10 - Київ Лікарський препарат - ціни