Фармакокінетика.

Толтеродин швидко всмоктується. Концентрація толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту в сироватці крові досягає пікового значення через 1–3 години після застосування. Період напіврозпаду толтеродину в таблетках становить 2–3 години у пацієнтів із інтенсивним метаболізмом і близько 10 годин у пацієнтів зі зниженим метаболізмом (при відсутності CYP2D6). При застосуванні таблетки рівноважні концентрації препарату досягаються впродовж 2 днів.

Їжа не впливає на експозицію незв’язаного толтеродину та активного 5-гідроксиметильного метаболіту в осіб з інтенсивним метаболізмом, хоча рівень толтеродину підвищується, коли його застосовувати під час їди. Також не відзначається клінічно значущих змін в осіб зі зниженим метаболізмом.

Всмоктування: після орального застосування толтеродин піддається метаболізму першого проходження у печінці, каталізується за допомогою CYP2D6, що призводить до утворення
5-гідроксиметильного метаболіту, основного фармакологічно рівносильного метаболіту. Абсолютна біодоступність толтеродину становить 65% в осіб зі зниженим метаболізмом (при відсутності CYP2D6) і 17% — в осіб зі швидким метаболізмом.

Розподіл: толтеродин і його 5-гідроксиметильний метаболіт зв'язуються переважно з орозомукоїдом. Незв’язані фракції становлять 3,7% і 36% відповідно. Об’єм розподілу толтеродину становить 113 літрів.

Виведення: після перорального застосування толтеродин метаболізується в основному в печінці. Первинний шлях метаболізму — за допомогою поліморфного ферменту CYP2D6, що призводить до утворення 5-гідроксиметильного метаболіту. У подальшому цей метаболіт метаболізується до метаболітів 5-карбонової кислоти і N-дезалкілованої 5-карбонової кислоти, які становлять 51% і 29% метаболітів, виявлених у сечі відповідно. Приблизно у 7% популяції відсутня активність CYP2D6. У таких пацієнтів (які мають повільний метаболізм) толтеродин піддається дезалкілуванню ізоферментами CYP3A4, у результаті чого утворюється N-дезалкілований толтеродин, що не має клінічного ефекту.

Інша частина популяції складається з осіб із швидким метаболізмом. Системний кліренс толтеродину у пацієнтів із швидким метаболізмом становить близько 30 л/год. В осіб зі зниженим метаболізмом знижений кліренс призводить до значного збільшення сироваткової концентрації толтеродину (приблизно семикратне значення) при незначній концентрації
5-гідроксиметильного метаболіту.

Фармакологічна активність 5-гідроксиметильного метаболіту рівносильна такій толтеродину.

Внаслідок відмінностей у зв'язуванні толтеродину і 5-гідроксиметильного метаболіту з білками експозиція (AUC) незв’язаного толтеродину в осіб зі зниженим метаболізмом близька до суми незв'язаного толтеродину і 5-гідроксиметильного похідного у пацієнтів з активністю CYP2D6 при однаковому режимі дозування. Безпека, переносимість і клінічний ефект препарату однакові і не залежать від фенотипу.

Після застосування [¹⁴С]-толтеродину приблизно 77% радіоактивності виводиться із сечею і 17% — з калом. Менше 1% дози виводиться у незміненому стані і близько 4% — у вигляді
5-гідроксиметильного метаболіту. Карбоксильований метаболіт і аналогічний до нього дезалкілований метаболіт становлять приблизно 51% і 29%, що виводяться із сечею.

У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетика є лінійною.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функцій печінки: в осіб із цирозом печінки визначається приблизно вдвічі вища експозиція незв’язаного толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту.

Порушення функцій нирок: у пацієнтів із порушенням функцій нирок тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (GFR кліренс інуліну ≤ 30 мл/хв) середня експозиція незв’язаного толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту вдвічі вища. У цих пацієнтів рівні інших метаболітів у плазмі крові були значно вище (досягали 12-кратного зростання). Клінічна значущість підвищеної експозиції цих метаболітів невідома. Дані щодо порушення функцій нирок слабкого та помірного ступеня відсутні.

Експозиція активного фрагменту діючої речовини на 1 міліграм дози подібна у дорослих і підлітків. У дітей віком від 5 до 10 років середня експозиція активного фрагменту діючої речовини на 1 міліграм дози приблизно вдвічі вища, ніж у дорослих.

Ефективність препарату у дітей встановлена не була, тому препарат не рекомендований для застосування дітям.

Уротол® (Urotol)

Уротол^® (Urotol)