Концентрат для розчину для інфузій Етопозид-Мілі не можна вводити нерозведеним.

Етопозид-Мілі можна розводити лише 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень.

Лікування етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

Під час застосування можуть виникати реакції в місці ін’єкції. Коли етопозид застосовують внутрішньовенно, слід бути обережними, щоб уникнути екстравазації. Рекомендується уважно спостерігати за місцем введення на предмет можливої інфільтрації під час застосування препарату. Наразі невідоме специфічне лікування реакцій екстравазації.

Препарат етопозид не рекомендується застосовувати пацієнтами з кількістю нейтрофілів < 1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) або з кількістю тромбоцитів < 100 000/мм³(100 × 10⁹/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням. Слід провести модифікацію дозування після застосування початкової дози, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³(0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане з лихоманкою чи інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25 000/мм³(25 × 10⁹/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.

Розвиток гострої лейкемії, що може супроводжуватися мієлодиспластичним синдромом, був зареєстрований у пацієнтів, що проходили хіміотерапію із застосуванням етопозидо-вмісних препаратів.

Може виникнути тяжка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Були зареєстровані випадки розвитку мієлосупресії із летальним наслідком після введення препарату етопозид. Пацієнтів, які проходять терапію препаратом етопозид, необхідно регулярно та ретельно перевіряти на наявність мієлосупресії, як під час, так і після терапії.

Необхідно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм³, а тромбоцитів ― менше 50000/мм³ лікування необхідно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм³, тромбоцитів > 100000/мм³). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.

При введенні етопозиду можливі анафілактичні реакції (припливи, тахікардія, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія).

Нудота і блювання відзначаються у 30―40% пацієнтів. Застосування антиеметиків дозволяє зменшити інтенсивність цих побічних реакцій.

Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м² поверхні тіла.

Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем лікування та накопичення препарату етопозид були зазначені, але не описані чітко. У деяких випадках вторинної лейкемії у пацієнтів, що проходили терапію епіподофілотоксинами, спостерігалась аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалась у пацієнтів із вторинною лейкемією після хіміотерапії із застосуванням схем лікування, що не включали препаратів-епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинною лейкемією серед пацієнтів, що проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період ― медіанний час розвитку лейкемії був приблизно 32 міс.

Лікарі мають враховувати можливе виникнення анафілактичних реакцій на препарат етопозид, симптомами яких є озноб, лихоманка, тахікардія, зупинка дихання та зниження тиску, які можуть призвести до летального наслідку. Лікування є симптоматичним. Необхідно відразу припинити інфузію препарату, ввести вазопресорні препарати, кортикостероїди, антигістаміни або плазмозамінники, на вибір лікаря. Підвищений ризик виникнення реакцій гіперчутливості, пов’язаних з інфузією, спостерігався при застосуванні вбудованих в інфузійну систему фільтрів (in-line filters) під час введення етопозиду. Не слід використовувати вбудовані в інфузійну систему фільтри (in-line filters). Введення препарату етопозид має відбуватися лише шляхом повільних внутрішньовенних інфузій (зазвичай протягом 30―60 хв.), оскільки гіпотензія є можливим побічним ефектом швидких внутрішньовенних ін’єкцій. У всіх випадках, коли застосування препарату етопозид обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від препарату порівняно із ризиком небажаних реакцій. Більшість таких реакцій піддаються корекції, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають тяжкі реакції, треба зменшити дозу препарату або припинити його прийом, а також застосувати коригувальні заходи відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення препарату треба проводити обережно, з належною оцінкою подальшої потреби в прийомі препарату, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності. Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну мають підвищений ризик виникнення токсичності, пов’язаної із прийомом препарату етопозид. У пацієнтів із печінковою та нирковою недостатністю потрібно регулярно проводити діагностику функцій вказаних органів через ризик накопичення.

У 1 мл препарату Етопозид-Мілі міститься 260,6 мг етанолу. При дозі 120 мг/м² пацієнт з площею поверхні тіла 1,6 м² отримує 2,5 г етанолу. Це слід враховувати, призначаючи препарат пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, які приймають дисульфірам. Також цей факт слід брати до уваги при лікуванні вагітних і жінок, що годують груддю, дітей, пацієнтів з особливим ризиком, таких як пацієнти із захворюванням печінки або епілепсією. Ін’єкції препарату етопозид містять полісорбат 80. У групі недоношених дітей застосування ін’єкційного продукту вітаміну Е, що також містить полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, порушення функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.

Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу. Також бензиловий спирт може спричинити токсичні та алергічні реакції у дітей до 3 років.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Гостра ниркова недостатність

Повідомляли про випадки оборотної гострої ниркової недостатності, переважно у дітей, яким для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин застосовували високі дози етопозиду (2220 мг/м2 або 60 мг/кг) у поєднанні із загальним опроміненням. Функцію нирок слід оцінювати до та після введення етопозиду до її повного відновлення.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з помірними (кліренс креатиніну від 15 до 50 мл/хв) або тяжкими (кліренс креатиніну <15 мл/хв) порушеннями функції нирок, які проходять гемодіаліз, етопозид слід застосовувати у нижчій дозі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно визначити гематологічні параметри та коригувати дозу в подальших циклах, виходячи з гематологічної токсичності та клінічного ефекту у пацієнтів з помірними і тяжкими порушеннями функції нирок.

Етопозид-Мілі (Etoposidum-Mili)