фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівнянна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний із негативною регуляцією рівнів білків ЕР. Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузальний період з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно знижує рівень білків ЕР при пухлинах із позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних агоністам естрогенів ефектів. Також показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.
Клінічна безпека та ефективність застосування препарату на пізніх стадіях раку молочної залози. Монотерапія. Клінічне дослідження ІІІ фази було проведено за участю 736 жінок у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози, у яких відмічали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідженні брали участь 423 пацієнтки, у яких хвороба прогресувала або відзначався рецидив на тлі антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких хвороба прогресувала або рецидивувала на тлі лікування інгібітором ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування Фазлодексу в дозі 500 мг (n=362) з Фазлодексом у дозі 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче у табл. 1.
Таблиця 1. Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (n=362)	Фазлодекс 250 мг (n=374)	Порівняння між групами (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг)
Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (n=362)	Фазлодекс 250 мг (n=374)	ВР	95% ДІ	p-значення
ВБП	K–M медіана у місяцях; ВР
Усі пацієнти		6,5	5,5	0,80	0,68, 0,94	0,006
Підгрупа AE (n=423)		8,6	5,8	0,76	0,62, 0,94	0,013
Підгрупа AI (n=313)^a		5,4	4,1	0,85	0,67, 1,08	0,195
ЗВ^b	K-M медіана у місяцях; ВР
Усі пацієнти		26,4	22,3	0,81	0,69, 0,96	0,016^c
Підгрупа AE (n=423)		30,6	23,9	0,79	0,63, 0,99	0,038^c
Підгрупа AI (n=313)^a		24,1	20,8	0,86	0,67, 1,11	0,241^c
Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (n=362)	Фазлодекс 250 мг (n=374)	Порівняння між групами (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг)
Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (n=362)	Фазлодекс 250 мг (n=374)	Абсолютна різниця у %	95% ДІ
ЧОВ^d	% пацієнтів з ОВ; абсолютна різниця у %
Усі пацієнти		13,8	14,6	–0,8	–5,8, 6,3
Підгрупа AE (n=296)		18,1	19,1	–1,0	8,2, –9,3
Підгрупа AI (n=205)^a		7,3	8,3	–1,0	–5,5, 9,8
ЧКЕ^e	% пацієнтів з КЕ; абсолютна різниця у %
Усі пацієнти		45,6	39,6	6,0	–1,1, 13,3
Підгрупа AE (n=423)		52,4	45,1	7,3	–2,2, 16,6
Підгрупа AI (n=313)^a		36,2	32,3	3,9	–6,1, 15,2

^аФазлодекс показаний пацієнткам, чия хвороба рецедивувала чи прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі АІ неостаточні.
^bЗначення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці даних.
^сНомінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами ЗВ при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці даних.
^dЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювалася на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування Фазлодексу в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування Фазлодексу в дозі 250 мг).
^eПацієнти із кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, частковою відповіддю або стабілізацією захворювання впродовж ≥24 тиж.
ВБП — виживаність без прогресування захворювання; ВР — відношення ризиків; ОВ — об’єктивна відповідь; КЕ — клінічна ефективність; К–М: Каплан — Мейєр; ДІ — довірчий інтервал; AI — інгібітор ароматази; АЕ — антиестроген.

Проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності Фазлодексу 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузальний період з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.
Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцево-поширений або метастатичний рак), попередньо проведеною хіміотерапією у разі поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.
Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, за оцінкою дослідника відповідно до RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті ЗВ та ЧОВ.
Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 39 до 90 років). У більшості (87,0%) пацієнток спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. У 55% пацієнток виявляли метастази у внутрішніх органах на початку дослідження. Загалом 17,1% пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.
Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток з попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішніх органах (n=208), які отримували Фазлодекс, ВР становило 0,592 (95% ДІ 0,419–0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток із метастазами у внутрішні органи (n=254), які отримували Фазлодекс 500 мг, ВР становив 0,993 (95% ДІ 0,740–1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в табл. 2 та на графіку.
Таблиця 2. Узагальнення результатів аналізу первинної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Показник	Фазлодекс 500 мг (n=230)	Анастрозол 1 мг (n=232)
ВБП
Кількість випадків ВБП (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
ВБП ВР (95% ДІ) та р-значення	ВР 0,797 (0,637–0,999) р=0,0486
Медіана ВБП (місяць (95% ДІ))	16,6 (13,8–21,0)	13,8 (12,0– 16,6)
Кількість випадків ЗВ*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
ЗВ ВР (95% ДІ) та р-значення	ВР 0,875 (0,629–1,217) р=0,4277
ЧОВ**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ЧОВ ВШ (95% ДІ) та р-значення	ВШ 1,074 (0,716–1,614) р=0,7290
Медіана тривалості відповіді (міс)	20,0	13,2
ЧКЕ	180 (78,3%)	172 (74,1%)
ЧКЕ ВШ (95% ДІ) та p-значення	ВШ 1,253 (0,815–1,932) р=0,3045

ВШ — відношення шансів.
*(31% обробка) — не фінальний аналіз ЗВ.
**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Графік 1. Крива ВБП за Капланом — Мейєром (оцінка дослідника, вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON.

Два клінічні дослідження ІІІ фази 3 проведені в цілому за участю 851 жінки у період постменопаузи з пізніми стадіями раку молочної залози, у яких відмічали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. У цих дослідженнях порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). Загалом Фазлодекс у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною із цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалося у 83% пацієнток, які отримували Фазлодекс, порівняно з 85% жінок, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що ВР для лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 міс для пацієнток, які отримували Фазлодекс, і 27,6 міс для жінок, які отримували анастрозол. ВР лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19).
Комбінована терапія з палбоциклібом. Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе мультицентрове дослідження ІІІ фази в паралельних групах для вивчення застосування лікарського засобу Фазлодекс 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно із застосуванням лікарського засобу Фазлодекс 500 мг з плацебо проводилося за участю жінок із гормон-рецептор-позитивним (HR-позитивним), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцевопоширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, у яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.
Загалом 521 жінку в період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 міс або після завершення ад’ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 міс чи після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з палбоциклібом або лікарського засобу Фазлодекс з плацебо та стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре-/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре-/перименопаузи отримували агоніст лютеїнізуючого гормону релізинг-гормону (ЛГРГ) гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним неконтрольованим випотом (плевральним, перикардіальним, перитонеальним), легеневим лімфангітом і ураженням печінки понад 50%) не могли бути залучені в дослідження.
Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, збільшення вираженості симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування в групах не дозволялася.
Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи Фазлодекс плюс палбоцикліб та групу Фазлодекс плюс плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 років (діапазон 29; 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток були в періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість учасниць кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (62%) мали функціональний статус за ECOG PS 0, у 60% пацієнток відмічали метастази у внутрішні органи і 60% учасниць отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного діагнозу.
Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, ЗВ, безпеку та час до збільшення вираженості симптомів (TTD) за кінцевою точкою інтенсивності болю.
Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки — тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла — Пето (α=0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбінації Фазлодекс плюс палбоцикліб та комбінації Фазлодекс плюс плацебо становила 11,2 міс та 4,6 міс відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у табл. 3.
Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 міс було проведено заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60% від рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 міс у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом у порівнянні з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестрантом 15,5% з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування захворювання.
Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником у дослідженні PALOMA3, представлено в табл. 3.
Таблиця 3. Результати щодо ефективності, дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Показники	Оновлений аналіз (дата закінчення збору даних — 23 жовтня 2015 р.)
Показники	Фазлодекс плюс палбоцикліб (N=347)	Фазлодекс плюс плацебо (N=174)
Виживаність без прогресування
Медіана, міс (95% ДІ)	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
ВР (95% ДІ) і р-значення	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Вторинні кінцеві точки ефективності*
ОВ, % (95% ДІ)	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
ОВ (прояви захворювання, які піддаються вимірюванню), % (95% ДІ)	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
ЧКЕ, % (95% ДІ)	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Заключна ЗВ (дата завершення збору даних — 13 квітня 2018)
Число подій, %	201 (57,9)	109 (62,6)
Медіана, міс (95% ДІ)	34,9 (28,8–40,0)	28,0 (23,6–34,6)
ВР (95% ДІ) і р-значення†	0,814 (0,644–1,029) p=0,0429^†*

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.
*Статистично недостовірно.
^†Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.
Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування Фазлодекс плюс палбоцикліб спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації й початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре-/перименопаузі (ВР 0,46; 95% ДІ 0,28–0,75) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52; 95% ДІ 0,40–0,66), а також у пацієнток з метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50; 95% ДІ 0,38–0,65) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48; 95% ДІ 0,33–0,71). Користь також спостерігалася незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59; 95% ДІ 0,37–0,93), 1 (ВР 0,46; 95% ДІ 0,32–0,64), 2 (ВР 0,48; 95% ДІ 0,30–0,76) або ≥3 ліній (ВР 0,59; 95% ДІ 0,28–1,22). Додаткові показники ефективності (ОВ і час до першої відповіді пухлини (ЧПВ)), які оцінювали в підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у табл. 4.
Таблиця 4. Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Показники	Вісцеральне захворювання		Невісцеральне захворювання
Показники	Фазлодекс плюс палбоцикліб (N=206)	Фазлодекс плюс плацебо (N=105)	Фазлодекс плюс палбоцикліб (N=141)	Фазлодекс плюс плацебо (N=69)
ОВ, % (95% ДІ)	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
ЧПВ*, медіана, міс (діапазон)	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6 (3,4; 3,7)

*Результати відповідей на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і модуля для раку молочної залози (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з плацебо відповіли на питання анкети на початку дослідження і принаймні під час першого візиту після початку.
Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю й першим виникненням збільшення ≥10 балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування лікарським засобом Фазлодекс призвело до значної затримки часу до збільшення вираженості болю в порівнянні із застосуванням лікарського засобу Фазлодекс з плацебо (в середньому 8,0 міс порівняно з 2,8 міс, ВР 0,64; 95% ДІ 0,49–0,85; p<0,001).
Вплив на ендометрій у постменопаузальний період. Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулювального впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальний період. Двотижневе дослідження за участю здорових добровольців у постменопаузальний період, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг/добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попереднє лікування Фазлодексом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулювального впливу на ендометрій у постменопаузальний період за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.
Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тиж у пацієнтів із раком молочної залози, які отримували лікування або Фазлодексом у дозі 500 мг або Фазлодексом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На сьогодні немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток із раком молочної залози. Немає доступних даних щодо морфологічної структури ендометрія.
У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тиж) за участю пацієнток у пременопаузальний період із доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що підтверджено даними ультразвукового обстеження.
Вплив на кістки. Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тиж у пацієнтів із раком молочної залози, які отримували лікування або Фазлодексом у дозі 500 мг або Фазлодексом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.
Педіатрична популяція. Фазлодекс не показаний для лікування дітей. Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень із застосування лікарського засобу Фазлодекс в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (інформацію про застосування лікарського засобу у дітей див. ЗАСТОСУВАННЯ).
У відкритому дослідженні фази 2 досліджували безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна — Штернберга (MAS). Діти отримували щомісячно в/м 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування препарату при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентраціями препарату в дорослих (див. Фармакокінетика). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування препарату, не виникло у ході проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні.
Фармакокінетика. Всмоктування. Після введення Фазлодексу у в/м ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, а C_max у плазмі крові досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування Фазлодексу у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення (коефіцієнт варіації): AUC 475 (33,4%) нг∙добу/мл, C_max 25,1 (35,3%) нг/мл, C_min 16,3 (25,9%) нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після в/м введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція приблизно пропорційна до дози.
Розподіл. Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані, що становить приблизно від 3 до 5 л/кг маси тіла, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ЛПДНЩ, ЛПНЩ і ЛПВЩ. Досліджень взаємодії щодо конкурентного зв’язування білків не проводилося. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами, не встановлена.
Біотрансформація. Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію численних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP 3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисненні фулвестранту; однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи метаболізму. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP 450.
Виведення. Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях видалення — з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11±1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий Т_½ після в/м введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.
Особливі групи пацієнтів. При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази 3 не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від 33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.
Порушення функції нирок. Ступінь впливу легкого чи помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно істотного значення.
Порушення функції печінки. Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози препарату, проведеному за участю жінок з легким та помірним порушенням функції печінки (клас A та B за Чайлдом — П’ю). Нетривало застосовували препарат у високій дозі для в/м ін’єкцій. Порівняно зі здоровими особами у жінок із порушенням функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, яким вводиться Фазлодекс, буде добре переноситися. Дані жінок із тяжким порушенням функції печінки (клас C за Чайлдом — П’ю) не оцінювалися.
Педіатрична популяція. Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному за участю 30 дівчаток з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом MAS (див. Фармакодинаміка). Пацієнти педіатричного профілю мали вік від 1 до 8 років і отримували в/м фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Геометрична середня (стандартне відхилення) мінімальна концентрація у рівноважному стані і AUC_ss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг·год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з такими у дорослих.