Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Завдяки збереженню енергетичного метаболізму у клітинах, що потерпають від гіпоксії або ішемії, триметазидин запобігає зменшенню рівня внутрішньоклітинного аденозинтрифосфа́ту (АТФ), забезпечуючи тим самим належне функціонування іонних насосів і трансмембранного натрієво-калієвого потоку при збереженні клітинного гомеостазу.

Триметазидин інгібує ß-окиснення жирних кислот, блокуючи довголанцюгову 3-кетоацил- КоА-тiолазу (3-КАТ), що підвищує окиснення глюкози. У клітинах в умовах ішемії процес отримання енергії шляхом окиснення глюкози потребує менше кисню порівняно з процесом отримання енергії шляхом ß-окиснення жирних кислот. Посилення процесу окиснення глюкози оптимізує енергетичні процеси у клітинах та відповідно підтримує достатній метаболізм енергії в умовах ішемії.

Фармакодинамічні ефекти.

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця триметазидин діє як метаболічний агент, зберігаючи внутрішньоклітинні рівні високоенергетичних фосфатів у міокарді. Антиішемічні ефекти досягаються без супутніх гемодинамічних ефектів.

Клінічна ефективність та безпека.

Клінічні дослідження продемонстрували ефективність та безпеку застосування триметазидину для лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією як у монотерапії, так і у разі додавання до інших антиангінальних лікарських засобів при їх недостатній ефективності.

Дослідження TRIMPOL-II. Рандомізоване подвійно сліпе плацебоконтрольоване дослідження з участю 426 пацієнтів продемонструвало, що додавання триметазидину 60 мг на добу до метопрололу 100 мг (50 мг двічі на добу) протягом 12 тижнів достовірно покращує показники тестів із навантаженням та покращує клінічні симптоми порівняно з плацебо: загальна тривалість навантаження — +20,1 с, p = 0,023; загальна виконана робота — +0,54 MET с, p = 0,001; час до появи зниження ST-сегмента на 1 мм — +33,4 с, p = 0,003; час до виникнення нападу стенокардії — +33,9 с, p < 0,001; кількість нападів стенокардії / тиждень — -0,73, p = 0,014; застосування нітратів короткої дії / тиждень — 0,63, p = 0,032, без зміни показників гемодинаміки.

Дослідження SELLIER. У ході рандомізованого подвійно сліпого плацебоконтрольованого дослідження з участю 223 пацієнтів у підгрупі пацієнтів (n = 173), яким додавали триметазидин, таблетки модифікованого вивільнення, по 35 мг (два рази на добу) до 50 мг атенололу (один раз на добу) протягом 8 тижнів, відзначалося достовірне збільшення (+34,4 с, p = 0,03) часу до появи зниження ST-сегмента на 1 мм у тестах із навантаженням порівняно з таким при застосуванні плацебо через 12 годин після прийому препарату. Також підтверджено достовірну різницю за показником часу до виникнення нападу стенокардії (p = 0,049). За іншими показниками вторинних кінцевих точок між двома групами пацієнтів достовірної різниці виявлено не було (загальна тривалість навантаження, загальна виконана робота та клінічні кінцеві точки).

Дослідження VASCO. У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні з участю 1962 пацієнтів, яке тривало 3 місяці, до терапії атенололом у дозі 50 мг на добу додавали триметазидин у дозі 70 мг на добу чи 140 мг або плацебо. У загальній популяції, що включала пацієнтів із симптомами та без них, триметазидин не продемонстрував переваг як за ергометричними показниками (загальний час фізичного навантаження, час до появи зниження ST-сегмента на 1 мм та час до виникнення нападу стенокардії), так і за клінічними кінцевими точками. Однак ретроспективний аналіз підгрупи пацієнтів із симптомами (n = 1574) показав, що при застосуванні триметазидину у дозі 140 мг на добу було достовірне покращення загального часу фізичного навантаження (+23,8 с проти +13,1 с плацебо; p = 0,001) та часу до виникнення нападу стенокардії (+46,3 с проти +32,5 с плацебо; p = 0,005).

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація триметазидину в крові спостерігається в середньому через 5 годин після прийому таблетки. Упродовж доби концентрація в плазмі залишається стабільною: протягом 11 годин після прийому таблетки концентрація триметазидину в плазмі не менше 75% максимальної концентрації. Стан стабільної концентрації встановлюється найпізніше на 60-ту годину. Прийом їжі не впливає на фармакокiнетичнi характеристики триметазидину. Об’єм розподілу становить 4,8 л/кг; зв'язування з білками низьке: за даними досліджень in vitro — 16%.

Триметазидин виводиться в основному iз сечею, переважно у незміненому вигляді. Період напiввиведення становить в середньому 7 годин для здорових молодих добровольців та
12 годин для осіб віком від 65 років. Повне виведення триметазидину є результатом в основному ниркового кліренсу, який безпосередньо корелюється з кліренсом креатиніну, та, меншою мірою, є результатом печінкового кліренсу, який з віком зменшується.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Було проведено спеціальне клінічне дослідження, у якому пацієнтам літнього віку застосовували триметазидин 35 мг (1 таблетка) 2 рази на добу. Аналіз, проведений кінетичним популяційним методом, показав підвищення концентрації у плазмі крові. У пацієнтів літнього віку можливе підвищення концентрації триметазидину через вікове зниження функції нирок. Спеціальне фармакокінетичне дослідження у пацієнтів віком 75–84 роки або ≥ 85 років показало, що у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) концентрація триметазидину підвищувалась у 1,0 та 1,3 раза відповідно порівняно з молодшими пацієнтами (віком 30–65 років) із помірною нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Концентрація триметазидину в крові збільшується в середньому в 1,7 раза у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) та у 3,1 раза у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок. У цій популяції не спостерігалося жодних додаткових ризиків порівняно з загальною популяцією.