ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Октанат порошок для розчину для ін'єкцій 250 МО,порошок для розчину для ін'єкцій 500 МО,порошок для розчину для ін'єкцій 1000 МО, Octapharma (Австрія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОКТАНАТ

(OCTANATE^®)

Склад

міжнародна непатентована назва: сoagulation factor VIII;

діюча речовина: 1 флакон розчину для ін’єкцій містить 250 МО або 500 МО, або 1000 МО фактора VIII коагуляції крові людини;

загальний білок не більше 5,5 мг (для 250 МО/флакон), не більше 11 мг (для 500 МО/флакон), не більше 22 мг (для 1000 МО/флакон);

допоміжні речовини: натрію цитрат, натрію хлорид, кальцію хлорид, гліцин.

250 МО/флакон, 500 МО/флакон: препарат містить не більше або дорівнює 30 МО/мл фактора фон Віллебранда (VWF:RCo — ристоцетин/кофактор фактора Віллебранда);

1000 МО/флакон: препарат містить не більше або дорівнює 60 МО/мл фактора фон Віллебранда (VWF:RCo — ристоцетин/кофактор фактора Віллебранда);

розчинник: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або світло-жовтий порошок або крихка маса. Розчинник: прозора, безбарвна рідина, без частинок.

Фармакотерапевтична група

Протигеморагічні засоби. Фактор коагуляції крові VIII.

Код АТХ B02B D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комплекс фактора VIII/фактора Віллебранда складається з двох молекул (FVIII і VWF) з різними фізіологічними функціями. При введенні пацієнтові, хворому на гемофілію, фактор VIII зв’язується з фактором Віллебранда у кровотоці пацієнта.

Активований фактор VIII у поєднанні з активованим фактором IX активує фактор X. Активований фактор X перетворює протромбін на тромбін. Тромбін потім перетворює фібриноген на фібрин і, таким чином, утворюється кров’яний згусток.

Гемофілія А є пов’язаним зі статтю спадковим порушенням коагуляції крові через зниження рівня фактора VIII:C, що спричинює профузні кровотечі у суглобах, м’язах та внутрішніх органах, спонтанні або внаслідок випадкових або хірургічних травм. Завдяки замісній терапії рівні фактора VIII у плазмі зростають, тимчасово заповнюючи дефіцит фактора та зменшуючи схильність до кровотеч.

Слід відмітити, що середньорічна частота кровотеч (СЧК) є різною при застосуванні різних концентратів фактора та в різних клінічних дослідженнях.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

Розвиток антитіл до FVIII відбувається головним чином у пацієнтів, які раніше не отримували лікування (PUPs). В проспективне відкрите дослідження з оцінки імуногенності препарату Октанат у PUPs було включено 51 пацієнта. 20 пацієнтів переважно отримували лікування на вимогу та 31 пацієнт отримував профілактичне лікування. 44 пацієнти відповідали критеріям оцінки імуногенності (тобто > 50 днів введення і FVIII:C < 1%). Інгібітори зникли під час лікування препаратом Октанат без зміни дози чи частоти застосування у двох із п’яти пацієнтів, які мали інгібітори (один із високим титром і один із низьким титром інгібіторів). Всі інгібітори були виявлені у пацієнтів, які лікувалися на вимогу. Середня тривалість розвитку інгібіторів із високим титром і низьким титром становила 10 днів введення (діапазон 3–19) і 48 днів введення відповідно.

Октанат оцінювали щодо індукції імунної толерантності (ІІТ) в триваючому неекспериментальному клінічному дослідженні.

В проміжному аналізі із 69 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Октанат з метою оцінки індукції імунної толерантності, 49 пацієнтів завершили дослідження. У пацієнтів, які успішно позбулися інгібіторів, щомісячна частота кровотеч значно зменшилася.

Фармакокінетика.

Фактор коагуляції плазми людини VIII (з концентрату) є компонентом плазми крові людини і діє як ендогенний фактор VIII. Після ін’єкції препарату приблизно від 2/3 до 3/4 фактора VIII залишається у кровотоці, досягнутий рівень активності фактора VIII у плазмі повинен бути в межах 80–120% прогнозованої активності фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі знижується у дві фази за експоненціальною кривою. У початковій фазі розподіл відбувається з періодом напіввиведення з плазми, що становить 3–6 годин. Упродовж наступної більш повільної фази (яка, ймовірно, відображає споживання фактора VIII), період напіввиведення становить 8–20 годин, в середньому 12 годин. Це відповідає нормальному біологічному періоду напіввиведення.

Нижчезазначені результати препарату Октанат були досягнуті у двох дослідженнях з фармакокінетики, у яких брали участь 10 і 14 пацієнтів з гемофілією А відповідно.

Таблиця 1

Дослідження

Відновлення (% × МО^-1 × кг)

AUC*_norm

(% × год × МО^-1 × кг)

Період напіввиведення

(годин)

MRT*

(годин)

Кліренс

(мл × год^-1 × кг)

Дослідження 1, n = 10,

Середнє ± SD*

2,4 + 0,36

45,5 + 17,2

14,3 + 4,01

19,6 + 6,05

2,6 + 1,21

Дослідження 2, n = 14,

Середнє ± SD*

2,4 + 0,25

33,4 + 8,50

12,6 + 3,03

16,6 + 3,73

3,2 + 0,88

*АUС — площа під кривою концентрація-час,

*МRТ — середній час утримання,

*SD — стандартне відхилення.

Клінічні характеристики

Показання

Для лікування та профілактики кровотеч у пацієнтів із гемофілією А (вроджена недостатність фактора VIII).

Октанат можна застосовувати пацієнтам всіх вікових груп.

Цей препарат не містить фактор фон Віллебранда у фармакологічно ефективній кількості і тому не показаний до застосування при хворобі фон Віллебранда.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Не повідомлялось про взаємодію препаратів фактора коагуляції крові людини VIII з іншими лікарськими засобами.

Особливості застосування

Відстежування

Для покращення відстежування біологічних лікарських препаратів потрібно чітко записувати назву та номер серії препарату, що вводиться.

Алергічні реакції

При застосуванні препарату Октанат можуть виникати алергічні реакції. Цей лікарський засіб містить сліди білків людини на відміну від фактора VIII. Якщо виникають симптоми алергічних реакцій, пацієнтам рекомендується негайно припинити використання лікарського засобу та звернутися до лікаря. Пацієнтів необхідно проінформувати про ранні ознаки алергічних реакцій, такі як: висипання, генералізована кропив’янка, утруднене дихання, задишка/хрипіння, гіпотонія та анафілаксія.

У разі шоку слід провести звичайне медичне лікування від шоку.

Інгібітори

При лікуванні хворих на гемофілію А спостерігається таке ускладнення, як поява нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII. Ці інгібітори зазвичай являють собою імуноглобуліни IgG, спрямовані проти прокоагулюючої активності фактора VIII, кількість яких визначають в одиницях Бетезда (ОБ) на 1 мл плазми за допомогою відповідних аналізів. Ризик появи інгібіторів співвідноситься з тяжкістю захворювання, а також впливом фактора VIII і є найвищим протягом перших 50 днів прийому препарату. Хоча такий ризик виникає нечасто, він зберігається протягом життя.

Клінічна значимість розвитку інгібіторів залежатиме від титру інгібіторів. Інгібітори з низьким титром представляють менший ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж інгібітори з високим титром.

Загалом пацієнти, які отримують лікування препаратами на основі фактора згортання крові VIII, повинні знаходитись під ретельним наглядом лікаря щодо появи інгібіторів і проходити відповідні клінічні обстеження та лабораторні аналізи. Якщо не досягаються очікувані рівні активності фактора VIII в плазмі крові чи якщо кровотеча не контролюється відповідною дозою, слід провести дослідження на наявність інгібіторів фактора VIII. У пацієнтів із високими рівнями інгібіторів лікування препаратами на основі фактора VIII може бути неефективним, тому слід розглянути інші варіанти лікування. Вести таких пацієнтів повинен лікар, який має досвід у лікуванні гемофілії та інгібіторів фактора VIII.

Серцево-судинні ускладнення

У пацієнтів із існуючими факторами ризику серцево-судинних захворювань замісна терапія фактором VIII може збільшити такий ризик.

Катетерні ускладнення

У разі необхідності застосування пристрою центрального венозного доступу (ПЦВД)/катетера слід розглянути ризик ускладнень, пов’язаних із ПЦВД, включаючи місцеві інфекції, бактеріємію та тромбоз у місці введення катетера.

Передача збудників інфекції

Звичайні заходи для запобігання інфекціям в результаті використання лікарських препаратів, виготовлених із крові або плазми крові людини, включають відбір донорів, скринінг крові окремих донорів і порцій донорської плазми на специфічні маркери інфекції та включення ефективних етапів виробничого процесу для інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, коли вводяться лікарські препарати, виготовлені з крові або плазми крові людини, не можна повністю виключити можливість передачі збудників інфекції. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенних мікроорганізмів.

Заходи, що вживаються, вважаються ефективними для вірусів із оболонкою, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В (ВГВ) і вірус гепатиту С (ВГС), а також для вірусу гепатиту А (ВГА) без оболонки. Заходи, що вживаються, можуть мати обмежену користь для вірусів без оболонки, таких як парвовірус В19. Інфекція парвовіруса В19 може бути небезпечною для вагітних жінок (інфікування плода) і для осіб із імунодефіцитом або підвищеним еритропоезом (наприклад, гемолітична анемія).

Слід розглянути відповідну вакцинацію (гепатити А і В) для пацієнтів, які постійно/повторно отримують препарати фактора VIII, виготовлені з плазми крові людини.

Настійно рекомендується при кожному введенні записувати назву та номер серії препарату Октанат для того, щоб можна було прослідкувати зв’язок між станом пацієнта і введенням препарату конкретної серії.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто фактично не містить натрію в 1 флаконі Октанату 250 МО, і містить до 1,75 ммоль (40 мг) натрію в 1 флаконі Октанату 500 МО і 1000 МО, що еквівалентно 2% рекомендованого ВООЗ максимального споживання 2 г натрію для дорослої людини.Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Пацієнти дитячого віку

Перелічені вище попередження та запобіжні заходи стосуються як дорослих, так і дітей.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Даних щодо застосування фактора VIII під час вагітності та годування груддю немає. Таким чином, фактор VIII під час вагітності і лактації слід застосовувати тільки за однозначних показань та враховувати користь/ризик для матері та плода/дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не спостерігалось.

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування гемофілії.

Контроль лікування

Під час курсу лікування рекомендується відповідне визначення рівнів фактора VIII, щоб орієнтуватися, яку дозу слід призначити та якою буде частота повторних інфузій. У окремих пацієнтів відповідь (відповідна реакція) на фактор VIII може бути різною, демонструючи різні періоди напіввиведення з організму та одужання. Доза, що встановлюється відповідно до маси тіла, може потребувати коригування у пацієнтів із недостатньою або надмірною масою тіла. У разі проведення обширних хірургічних втручань, зокрема, точний контроль замісної терапії за допомогою аналізу на згортання крові (активність фактора VIII в плазмі крові) є обов’язковим і необхідним.

Дозування

Дозування та тривалість замісної терапії залежать від ступеня тяжкості дефіциту фактора VIII, локалізації та тяжкості кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.

Кількість введених одиниць фактора VIII виражається в міжнародних одиницях (МО), що відповідає діючому стандарту Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі виражається у відсотках (відносно нормальної плазми людини) або у міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі крові).

Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII, що міститься в 1 мл нормальної плазми крові людини.

Лікування на вимогу

Розрахунок необхідної дози фактора VIII базується на емпіричних даних, де 1 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує активність фактора VIII у плазми крові на 1,5–2% від нормальної.

Необхідна доза визначається за такою формулою:

Необхідна кількість одиниць = маса тіла (кг) × бажане підвищення фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5

Кількість препарату, яка має бути введена, та частота введення повинні завжди бути орієнтовані на клінічну ефективність у кожному конкретному випадку.

У разі зазначених нижче кровотеч активність фактора VIII не повинна бути нижчою зазначеного рівня активності у плазмі (в% від нормальної) у відповідний період. Наведену нижче таблицю 2 можна використовувати для розрахунку дози у разі кровотечі та при операціях.

Таблиця 2

Ступінь кровотечі / тип хірургічного втручання	Необхідний рівень фактора VIII (%) (МО/дл)	Частота введення (годин) / тривалість лікування (днів)
Кровотеча
Початковий гемартроз, м’язова кровотеча або кровотеча у ротовій порожнині	20–40	Повторювати кожні 12–24 години щонайменше протягом доби до припинення кровотечі, що супроводжується больовими симптомами, або до одужання.
Більш розповсюджений гемартроз, м’язова кровотеча або гематома	30–60	Повторювати введення кожні 12–24 години протягом 3–4 діб або більше до припинення больових симптомів або до зникнення гострого стану непрацездатності.
Кровотеча, що загрожує життю	60–100	Повторювати введення кожні 8–24 години до зникнення загрози життю.
Операція
Мала операція,в тому числі видалення зуба	30–60	Кожні 24 години протягом щонайменше 1 доби до повного одужання.
Велика операція	80–100 (до і після операції)	Повторювати введення кожні 8–24 години до адекватного загоєння рани, потім продовжити терапію протягом щонайменше 7 діб для підтримання активності фактора VIII в межах від 30 до 60%.

Протягом курсу лікування рекомендується визначати рівень фактора VIII для встановлення потрібної дози та частоти введення. У разі великих хірургічних втручань обов’язковим є особливо ретельний контроль замісної терапії шляхом проведення аналізів коагуляції (визначення активності фактора VIII плазми). Відповідь на фактор VIII може відрізнятися у окремих пацієнтів, причому досягаються різні рівні регенерації in vivo та спостерігаються різні періоди напіввиведення.

Профілактика

У разі застосування для тривалої профілактики кровотеч у пацієнтів з тяжкою гемофілією А звичайна доза становить 20–40 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла, яку вводять з інтервалом 2–3 дні.

У деяких випадках, особливо молодшим за віком пацієнтам, можуть бути потрібні коротші інтервали між введенням препарату або більш високі дози.

Безперервна інфузія

Перед операцією необхідно провести фармакокінетичний аналіз для визначення кліренсу.

Початкову швидкість інфузії можна розрахувати за формулою:

Кліренс × бажаний рівень сталого стану рівня фактора VІII у плазмі крові =

швидкість інфузії (МО /кг/ год)

Після перших 24 годин безперервної інфузії слід знову розрахувати кліренс і робити це кожного дня, використовуючи порівняння сталого стану рівня фактора VIII у плазмі крові з виміряним рівнем фактора VIII у плазмі крові із урахуванням відомої швидкості інфузії.

Діти.

У клінічному дослідженні, що проводилося за участю 15 пацієнтів віком до 6 років, не було встановлено будь-яких особливих вимог до дозування для дітей.

Як при лікуванні, так і при профілактиці дози однакові для дорослих і дітей.

Метод введення

Приготувати розчин, як описано нижче. Препарат слід вводити внутрішньовенно. Рекомендується вводити препарат дуже повільно, зі швидкістю не більше 2–3 мл за хвилину.

Уважно прочитайте всі інструкції, наведені нижче, та неухильно дотримуйтесь їх! Описану нижче процедуру слід проводити в умовах стерильності!

Інструкція з приготування розчину

1. Розчинник (вода для ін’єкцій) та порошок у закритих флаконах довести до кімнатної температури. Кімнатну температуру слід підтримувати і під час приготування розчину. Якщо для нагрівання використовується водяна баня, потрібно слідкувати, аби вода не потрапила на гумові кришки або ковпачки флаконів. Температура водяної бані повинна бути не вище 37 °С.

2. Зняти ковпачки з флаконів, що містять порошок та воду. Гумові пробки протерти тампоном, просоченим спиртом.

3. Зняти захисний ковпачок з короткого кінця двосторонньої голки таким чином, щоб не торкнутися її кінчика. Проколоти голкою, тримаючи її вертикально, центр гумової пробки флакона з водою. Щоб воду з флакона вибрати повністю, голку в гумову пробку слід ввести таким чином, щоб вона лише проколола її і була видна у флаконі.

4. Зняти захисний ковпачок з іншого, довгого кінця двосторонньої голки таким чином, щоб не торкнутися її кінчика.

Тримати флакон з водою догори дном над вертикально розташованим флаконом з порошком і швидко проколоти голкою центр гумової пробки флакона з порошком. Вакуум всередині флакона з порошком забезпечить переміщення води з флакона з водою до флакона з порошком.

5. Вийняти двосторонню голку з порожнього флакона, що містив розчинник, та з флакона з порошком препарату, потім повільно повертати флакон до повного розчинення порошку.

За кімнатної температури Октанат швидко розчиняється з утворенням прозорого розчину. Час розчинення становить менше 10 хвилин при кімнатній температурі.

Після розведення за допомогою розчинника Октанат вводиться внутрішньовенно. Розчин повинен бути прозорим або злегка опалесцентним. Якщо розчин мутний або має осад, то такий препарат використовувати не можна. Перед введенням приготовлений препарат слід оглянути візуально щодо наявності механічних часточок або зміни кольору.

Приготовлений розчин потрібно використати негайно. Отриманий у флаконі розчин передбачає одноразове застосування.

Інструкції щодо введення

Перед та протягом введення фактора VIII слід вимірювати пульс пацієнта як запобіжний захід. Якщо частота пульсу прискорюється, слід зменшити швидкість або призупинити введення.

1. Після розведення порошку зняти захисний ковпачок з голки з фільтром і проколоти гумову кришку флакона з порошком.

2. Зняти ковпачок з голки з фільтром, потім приєднати і зафіксувати до шприца.

3. Перевернути флакон із зафіксованим шприцом догори дном і набрати розчин у шприц.

4. Продезінфікувати місце ін’єкції тампоном, просоченим спиртом.

5. Зняти голку з фільтром зі шприца і натомість приєднати голку для ін’єкцій.

6. Ввести розчин внутрішньовенно дуже повільно, зі швидкістю не більше 2–3 мл за хвилину.

Пацієнти, які за одну лікувальну процедуру використовують більше одного флакона препарату Октанат, можуть застосувати ту ж саму голку для ін’єкцій та шприц, голка з фільтром призначена тільки для одноразового використання. Завжди, коли потрібно набрати препарат у шприц, необхідно користуватися голкою з фільтром.

Невикористаний препарат та зайвий матеріал слід утилізувати згідно з місцевими правилами.

Діти

Застосовують в педіатричній практиці.

Передозування

Про симптоми передозування не повідомлялося.

Побічні реакції

Стислий огляд профілю безпеки

Підвищена чутливість або алергічні реакції (які можуть включати ангіоневротичний набряк, печіння та поколювання в місці ін’єкції, озноб, почервоніння, генералізовану кропив’янку, головний біль, висип, гіпотензію, сонливість, нудоту, збудження, тахікардію, утруднене дихання, пощипування, блювання, задишку) спостерігаються рідко і в деяких випадках можуть розвинутися до тяжкої анафілаксії (включаючи шок).

У рідких випадках спостерігалася лихоманка.

У пацієнтів із гемофілією A, які лікуються фактором VIII, включаючи Октанат, можуть розвинутися нейтралізуючі антитіла (інгібітори). Виникнення таких інгібіторів проявляється недостатньою клінічною відповіддю. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.

Для отримання інформації з безпеки стосовно передачі збудників інфекції див. розділ «Особливості застосування».

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Таблиця 3 складена відповідно до класифікації систем органів MedDRA.

Частота виникнення оцінюється відповідно до таких умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 3

MedDRA Стандартний клас системи органів	Побічна реакція	Частота
Порушення з боку імунної системи	Підвищена чутливість Анафілактичний шок	рідко дуже рідко
Ускладнення загального характеру та реакції в місці введення	Лихоманка	рідко
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Пригнічення FVIII	нечасто (PTPs)* дуже часто (PUPs)*
Дослідження	Позитивні антитіла до антифактора VIII	рідко

*Частота базується на результатах досліджень усіх препаратів FVIII, проведених за участю пацієнтів з тяжкою гемофілією А.

PTPs — пацієнти, які раніше отримували лікування; PUPs — пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Пацієнти дитячого віку

Частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей такі ж, як у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу здійснювати постійний/безперервний моніторинг балансу користі та ризику, пов’язаних із застосуванням препарату. Лікарів просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

2 роки.

Приготовлений розчин необхідно використати негайно.

Несумісність.

У зв’язку з відсутністю відповідних даних досліджень цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Слід використовувати лише набір для ін’єкцій, який передбачено, оскільки лікування може виявитися невдалим через те, що людський фактор коагуляції крові VIII може всмоктуватися внутрішньою поверхнею деяких видів обладнання для ін’єкцій.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 25 °С. Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Картонна коробка №1: містить 1 флакон зі скла І типу з порошком для розчину для ін’єкцій та інструкцію про застосування.

Картонна коробка №2: містить 1 флакон зі скла І типу з розчинником (вода для ін’єкцій, по 5 або 10 мл) та комплект для розчинення та внутрішньовенного введення (1 шприц одноразовий, 1 двостороння голка, 1 голка з фільтром, 1 голка для ін’єкцій, 2 просочені спиртом тампони) у пакеті або блістері.

Коробка № 1 та коробка № 2 об’єднуються між собою пластиковою плівкою.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

1. Октафарма Фармацевтика Продуктіонсгес м.б.Х./Octapharma Pharmazeutica Produktionsges m.b.H..

2. Октафарма/Octapharma.

3. Октафарма АБ/Octapharma AB.

Місцезнаходження виробників та їх адреси місць провадження діяльності

1. Оберлааєр Штрассе 235, 1100 Відень, Австрія/Оberlaaerstrasse 235, 1100 Vienna, Austria.

2. 72 рю дю Маршал Фош, 67380 Лінгольшейм, Франція/72 rue du Marechal Foch, 67380 Lingolsheim, France.

3. Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеція/Lars Forssells gatа 23, Stockholm, 11275, Sweden.

Октанат (Octanate) - Київ Лікарський препарат - ціни