Якщо не зазначено інше, наведені дані стосуються сукупної бази з безпеки для 812 пацієнтів з солідними пухлинами, які отримували в ході клінічних досліджень паклітаксел як монотерапію. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має відмінності, наприкінці цього розділу відокремлено підрозділ, в якому наведено дані клінічних досліджень за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчників, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легенів суттєво не відрізняються. Вік не впливав на жодний із спостережуваних видів токсичності.

Монотерапія

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 28% пацієнтів, але випадків гарячки не зареєстровано. Тільки в 1% пацієнтів спостерігалася тяжка нейтропенія протягом ≥ 7 днів. Спостерігалася тромбоцитопенія із рівнем тромбоцитів < 50000/мм³, у незначної кількості пацієнтів принаймні один раз під час дослідження, та анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Повідомляли про синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), часто — у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю.

Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, ймовірно, виникає часто і є більш тяжким побічним ефектом, що розвивається при 3-годинній інфузії 175 мг/м² паклітакселу (у 85% випадків — нейротоксичність, у 15% випадків — тяжка), ніж при 24-годинній інфузії 135 мг/м² паклітакселу (у 25% випадків — периферична нейропатія, у 3% — тяжка) у комбінації паклітакселу з цисплатином. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів та з карциномою яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин із подальшим введенням цисплатину частота вираженої нейротоксичності була явно вищою. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через декілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Наявна нейропатія, яка виникла внаслідок попередньої терапії, не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було продемонстровано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які можуть мати летальний наслідок (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк; порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів; генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (< 1% всіх пацієнтів). У 34% пацієнтів (17% всіх курсів лікування) виникали легкі реакції гіперчутливості. Такі легкі реакції, головним чином припливи та висипання, не потребували терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Артралгію або міалгію спостерігали у 60% пацієнтів, і у 13% пацієнтів вона була тяжкою.

У місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Є поодинокі повідомлення про лущення та/або некроз шкіри, пов’язані з екстравазацією. Також може змінюватися колір шкіри. Зареєстровані окремі повідомлення про шкірні реакції, так звані місцеві запальні реакції в ділянці попередньої екстравазації після введення паклітакселу в іншому місці. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій екстравазації. У деяких випадках початок реакції у місці інфузії спостерігався безпосередньо під час довготривалої інфузії або через 7–10 днів.

Алопеція спостерігалася у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥ 50% очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Нижче наведений перелік включає побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), і побічні реакції, отримані з постмаркетингового досвіду. Останні можуть бути віднесені до паклітакселу незалежно від схеми лікування.

Частота побічних явищ визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У межах кожної частотної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення їх серйозності.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках — із летальним наслідком.

Нечасто: тяжкі інфекції, септичний шок.

Рідко: пневмонія*, перитоніт*, сепсис*.

Дуже рідко: псевдомембранозний коліт.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч.

Часто: нейтропенічна гарячка*.

Нечасто: тяжка анемія.

Рідко: фебрильна нейтропенія*.

Дуже рідко: гострий мієлоїдний лейкоз*, мієлодиспластичний синдром*.

Частота невідома: дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ-синдром), часто у поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю*.

З боку імунної системи

Дуже часто: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання).

Нечасто: реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення та артеріальна гіпертензія).

Рідко: анафілактичні реакції*.

Дуже рідко: анафілактичний шок* (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком).

Частота невідома: бронхоспазм.

З боку обміну речовин та метаболізму

Нечасто: втрата та збільшення маси тіла.

Дуже рідко: анорексія*.

Частота невідома: синдром лізису пухлини*.

Психічні розлади

Дуже рідко: стан сплутаності свідомості*.

З боку нервової системи

Дуже часто: нейротоксичність** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість.

Часто: депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпостезія, спотворення смаку.

Рідко: моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів)*.

Дуже рідко: вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії)*, великі епілептичні напади («grand mal»)*, судоми*, енцефалопатія*, запаморочення*, головний біль*, атаксія*.

З боку органів зору

Нечасто: сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору.

Дуже рідко: ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома)*, особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих.

Частота невідома: макулярний набряк*, фотопсія*, плаваюче помутніння скловидного тіла*.

З боку органів слуху і лабіринту

Дуже рідко: ототоксичні ураження*, втрата слуху*, шум у вухах*, вертиго*.

З боку серця

Часто: брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія.

Рідко: серцева недостатність.

Дуже рідко: фібриляція передсердь*, надшлуночкова тахікардія*.

Розлади з боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпотензія.

Часто: вазодилатація (припливи).

Нечасто: тромбоз, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт.

Дуже рідко: шок*.

Частота невідома: флебіти*.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: носова кровотеча.

Рідко: дихальна недостатність*, емболія легеневої артерії*, фіброз легенів*, інтерстиціальний пневмоніт*, задишка*, плевральний випіт*.

Дуже рідко: кашель*, легенева гіпертензія*.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі.

Часто: сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія.

Рідко: обструкція кишечнику*, перфорація кишечнику*, ішемічний коліт*, гострий панкреатит*.

Дуже рідко: мезентеріальний тромбоз*, псевдомембранозний коліт*, нейтропенічний коліт*, асцити*, езофагіт*, запор*, гіпогідратація*.

Розлади з боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко: некроз печінки*, печінкова енцефалопатія* (відзначалися випадки з летальним наслідком).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція.

Часто: тимчасові та незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне.

Нечасто: зміни кольору нігтів.

Рідко: свербіж*, висипання*, еритема*, набряк*.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона*, епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*, ексфоліативний дерматит*, кропив’янка*, оніхолізис* (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту рук і ніг від сонця), фолікуліт*.

Частота невідома: склеродермія*, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже часто: артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині.

Частота невідома: системний червоний вовчак*.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Часто: дизурія.

Рідко: ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення

Дуже часто: біль, набряк, включаючи периферичний та набряк обличчя.

Часто: реакції у місці ін’єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри).

Рідко: біль у грудях, озноб, підвищення температури тіла*, дегідратація*, астенія*, набряк*, нездужання*. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники

Часто: значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівня ферментів печінки (аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази).

Нечасто: значне підвищення рівня білірубіну.

Рідко: підвищення рівня креатиніну крові*.

* Повідомлялося протягом постмакетингового нагляду паклітакселу.

** Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

У пацієнтів із раком молочної залози, які одержували паклітаксел для ад’ювантної терапії після стандартної комбінованої терапії антрациклінами з циклофосфамідами (AЦ), спостерігалися нейротоксичність, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекція, гарячка, нудота/блювання і діарея частіше порівняно з пацієнтами, які одержували тільки AЦ. Частота цих побічних реакцій узгоджувалася з монотерапією паклітакселом, як зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему.

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41% хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, — у 8% пацієнтів. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, яка тривала 7 днів і більше, становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів, під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів і була тяжкою (< 50000/мм³) у 9% випадків. У 14% пацієнтів зменшилася кількість тромбоцитів до < 75000/мм³ щонайменше один раз під час лікування. Про випадки кровотечі, пов’язані з паклітакселом, повідомляли у < 3% пацієнтів, але ці кровотечі були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) у 10% випадків. 21% пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.

Комбінована терапія

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином нейротоксичність, головним чином периферична нейропатія, спостерігається частіше і є більш тяжкою при введенні 175 мг/м² паклітакселу протягом 3 годин (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% — тяжкі), ніж при введенні 135 мг/м² протягом 24 годин (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% — тяжкі).

У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Пацієнти, які отримували паклітаксел і цисплатин, мають підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче наведені дані відносяться до:

двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчників (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток);
двох досліджень ІІІ фази хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози — одне дослідження комбінації із доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток); друге дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підгрупи паклітаксел + трастузумаб; 188 пацієнток);
двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин: більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість виникнення нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% проти 1%), інфекція (46% проти 27%), озноб (42% проти 4%), гарячка (47% проти 23%), кашель (42% проти 22%), висипання (39% проти 18%), артралгія (37% проти 21%), тахікардія (12% проти 4%), діарея (45% проти 30%), артеріальна гіпертензія (11% проти 3%), носова кровотеча (18% проти 4%), акне (11% проти 3%), простий герпес (12% проти 3%), випадкова травма (13% проти 3%), безсоння (25% проти 13%), риніт (22% проти 5%), синусит (21% проти 7%) і реакції в місці ін’єкції (7% проти 1%). Деякі із вказаних відмінностей частоти можуть бути віднесені до більшої кількості і тривалості курсів лікування комбінацією паклітаксел/трастузумаб порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була подібною.

Паклітаксел із доксорубіцином

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1% як при лікуванні паклітакселом, так і паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, а також при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом, частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (NYHA клас I/II 10% проти 0%; NYHA клас III/IV 2% проти 1%), і летальні наслідки спостерігалися рідко. У поодиноких випадках порушення функції серця (у разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом у хворих, які раніше одержували антрацикліни) асоціювалися з летальним наслідком. Усі пацієнти реагували на відповідне лікування, за винятком згаданих поодиноких випадків.

Особливі групи пацієнтів

Променевий пневмоніт спостерігався у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію.

у хворих на СНІД зі саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші та хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³) спостерігалась у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія спостерігалась у 39% хворих. Тривалість нейтропенії становила > 7 діб у 41% пацієнтів і 30–35 діб у 8% пацієнтів. У всіх пацієнтів, які перебували під наглядом, нейтропенія зникала протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю ≥ 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів і під час 1,3% курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено 3 випадки розвитку сепсису (2,8%), пов’язані з лікарським засобом, які мали летальний наслідок. Тромбоцитопенія спостерігалась у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50000 клітин/мм³) — у 9%. Лише у 14% пацієнтів щонайменше 1 раз у процесі лікування кількість тромбоцитів знижувалась нижче рівня 75000 клітин/мм³. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3% пацієнтів, але кровотечі були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) спостерігалась у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) — у 10%. Трансфузія еритроцитарної маси потребувалася 21% пацієнтів.

Виявлено 128 випадків ДВЗ-синдрому, 31 випадок з яких пов’язаний з часом. Крім того, було повідомлено про 47 випадків із летальним наслідком через дисеміноване внутрішньосудинне згортання.

Гепатобіліарні порушення

Серед пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше 50% з цих пацієнтів отримували інгібітори протеази) було відзначено підвищення рівня білірубіну у 28%, лужної фосфатази в 43% і АСТ (СГОТ — сироваткова глутамат-оксалоацетат-трансаміназа) в 44%. Значне підвищення кожного із зазначених показників спостерігалося у 1% випадків.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Воно дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичні працівники повинні звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Паклітаксел Амакса концентрат для розчину для інфузій 6 мг/мл флакон 16.7 мл №1