ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Розав 10 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, Alembic Pharmaceuticals Limited (Індія)
Розав 20 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг, Alembic Pharmaceuticals Limited (Індія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Склад:

діюча речовина: rosuvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину кальцію 10,40 мг еквівалентно розувастатину 10 мг

або

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину кальцію 20,80 мг еквівалентно розувастатину 20 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, кросповідон, меглюмін, маніт (Е 421), магнію стеарат, опадрай рожевий 03К540019 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, гладкі з обох сторін.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії Розавом, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

Клінічна ефективність

Розав ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолeстеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолeстеринемією.

У 80% пацієнтів з гіперхолeстеринемією типу ІІа та ІІв (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень <3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які отримують Розав у дозі 20–80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) спостерігається зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається рівень ХС-ЛПНЩ <3 ммоль/л.

У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Розав у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом відносно вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою відносно вмісту ХС-ЛПВЩ.

Профілактика серцево-судинних подій: вивчався вплив Розаву (розувастатин кальцію) на частоту виникнення основних подій, пов'язаних з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями, та на стан жінок, які не мали діагнозу серцево-судинного захворювання, у яких рівні ХС-ЛПНЩ становили <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а рівні високочутливого С-реактивного білка ≥2 мг/л. Розрахунковий початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця у досліджуваній популяції становив 11,3% протягом 10 років за Фрамінгемськими критеріями ризику; значну частину популяції складали пацієнти із гіпертензією (58%), низькими рівнями ХС-ЛПВЩ (23%), курці (16%) або особи із наявністю у сімейному анамнезі передчасної ішемічної хвороби серця (12%).

Первинна кінцева точка була комбінованою та охоплювала час до першої появи будь-якого із таких серцево-судинних (СС) подій: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, нестабільна стенокардія або процедура артеріальної реваскуляризації.

Розувастатин значно знижував ризик СС подій та статистично значуще (p<0,001) зменшував відносний ризик на 44%. Виражений ефект спостерігався протягом перших 6 місяців лікування. Зниження ризику було порівнянним у багатьох заздалегідь встановлених підгрупах різного віку, статі, раси, статусу куріння, наявності у сімейному анамнезі передчасної ІХС, індексу маси тіла, рівнів ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ або високочутливого С-реактивного білка на час залучення до дослідження. Відмічалося статистично значуще зменшення на 48% частоти комбінованої кінцевої точки СС смерті, інсульту та інфаркту міокарда, зниження на 54% частоти летального або нелетального інфаркту міокарда та на 48% — частоти летального чи ненелетального інсульту. Загальна смертність у групі розувастатину знизилась на 20%. Рівень ХС-ЛПНЩ у групі розувастатину знизився на 45% порівняно з групою плацебо.

Профіль безпеки розувастатину у дозі 20 мг загалом був подібний до плацебо.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об'єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму. Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р 450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси показали збільшення AUC (площа під кривою “концентрація-час”) та C_max приблизно удвічі порівняно з показниками європейців. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда-П'ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-Пью спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлда-П'ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази, включаючи розувастатин, зв'язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов'язані з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Гіперчутливість до розувастатину або будь-якої допоміжної речовини;
захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
міопатія;
одночасний прийом циклоспорину;
період вагітності та годування груддю. Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідних засобів контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв);
гіпотиреоз;
наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами;
зловживання алкоголем;
ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;
належність пацієнтів до монголоїдної раси;
супутнє застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Циклоспорин

Розав протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Одночасне застосування препарату Розав та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Розав, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування препарату Розав та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Розав в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 1). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розав та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Розав із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після прийому препарату Розав. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Розав та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C_max – на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Розав з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Розав потрібно скоригувати. Максимальну добову дозу препарату Розав слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розаву становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином — 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини)

Режим дозування лікарського засобу	Режим дозування розувастатину	Зміна AUC розувастатину
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	7,1 раза ↑
Атаназавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	3,1 раза ↑
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	2,1 раза ↑
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	1,9 раза ↑
Елтромбопаг 75 мг один раз на добу, 10 днів	10 мг, разова доза	1,6 раза ↑
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	1,5 раза ↑
Типранавір 500 мг /ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, разова доза	1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Дані відсутні	1,4 раза ↑
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг або 80 мг, разова доза	1,4 раза ↑
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	1,2 раза ↑
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів	40 мг 7 днів	↔
Силімарин 140 мг тричі на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	↔
Фенофібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів	10 мг 7 днів	↔
Рифампін 450 мг один раз на добу, 7 днів	20 мг, разова доза	↔
Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	↔
Флюконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів	80 мг, разова доза	↔
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	28% ↓
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, разова доза	47% ↓

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Розав або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Розав або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Розав та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують Розав та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Розаву та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п'ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0–24) та С_mах для розувастатину відповідно. Взаємодія між препаратом та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами Розаву, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні побічні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали Розав у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов'язаного із застосуванням Розаву, у постмаркетинговому періоді була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром'язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Розав, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

порушення функції нирок;
гіпотиреоз;
наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м'язів;
наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;
зловживання алкоголем;
вік >70 років;
ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);
супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов'язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м'язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 х разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м'язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 х ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом Розав або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали Розав та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Розав у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Розав у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов'язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розав не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких, як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розав слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування препарату Розав слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні побічні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційному періоді була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію препаратом Розав.

У післяреєстраційному періоді зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування препаратом Розав розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припиніть прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не поновлюйте лікування препаратом.

Раса

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Розав (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у осіб які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Розав у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози препарату у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза препарату не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними рекомендаціями.

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. В деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Повідомлялось, що Розав як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Розав та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було. (див. розділ «Фармакодинаміка»). Досвід застосування препарату дітям та підлікам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ “Побічні реакції”).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування Розаву під час вагітності і годування груддю не вивчалась.

Розав протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку під час прийому Розаву повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату в грудне молоко немає (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з визначення впливу Розаву на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що Розав впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестерино-знижувальну дієту, яку слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Розав можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії.

Рекомендована початкова доза становить 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Підбираючи початкову дозу слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій. За необхідності, через 4 тижні дозу можна збільшити до наступної. Оскільки у разі застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж за менших доз, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату за дози 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Розав пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю, відсутній. Розав протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Розав.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні Розаву із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи “Особливості застосування” та “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Розав. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із Розав уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкоригувати дозу препарату Розав (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Препарат зазвичай приймають перорально в дозах від 5 мг до 20 мг один раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Розав не рекомендується застосовувати дітям віком до10 років.

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Розаву, зазвичай слабкі та транзиторні. Менше 4% пацієнтів, які приймали Розав у дослідженнях, припинили лікування через розвиток побічних реакцій. Кількість випадків припинення лікування була порівнянною з такою у пацієнтів, що приймали плацебо.

Побічні реакції наведені далі відповідно до частоти виникнення: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

З боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Часто: цукровий діабет^1,2.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

З боку травної системи

Часто: запор, нудота, біль у животі.

Рідко: панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: свербіж, висип та кропив'янка.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи, сполучної тканини та кісток

Часто: міалгія.

Рідко: міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз.

Загальний стан

Часто: астенія.

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розав, сплостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за тест-смужкою). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у <1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявив причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок. Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували Розав, і дані досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та рідко рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз Розаву, а особливо при застосуванні доз >20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (>5 x верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у разі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розав та інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, спостерігались патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менш вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

Постмаркетинговий досвід застосування

Окрім вищезазначеного, в постмаркетинговому періоді застосування розувастатину були зареєстровані такі явища:

З боку нервової системи: дуже рідко: поліневропатія, втрата пам'яті.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома: кашель, диспное.

З боку ШКТ: частота невідома: діарея.

З боку гепатобіліарного тракту: дуже рідко: жовтяниця, гепатит; рідко: підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: частота невідома: імуноопосередкована некротизуюча міопатія; дуже рідко: артралгія.

З боку нирок: дуже рідко: гематурія.

Загальний стан та порушення, пов'язані зі способом застосування препарату: частота невідома: набряк.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома: гінекомастія.

Порушення з боку крові: частота невідома: тромбоцитопенія.

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про такі небажані явища: депресія, порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари, розлади статевої функції, окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у разі тривалої терапії, захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Діти віком від 10 до 17 років

Профіль безпеки Розаву у дітей, підлітків та дорослих подібний, хоча у дослідженнях у дітей та підлітків після вправ чи значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК>10хВМН та м'язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Розаву однакові.

Термін придатності.

2 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МСН Лабораторіс Пвт. Лтд, Індія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № 42, промислова зона Анріч, Боларам, район Медак-502 325, Андхра Прадеш, Індія.

Заявник.

Алємбік Фармас'ютікелс Лімітед, Індія.

Розав 10 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, Alembic Pharmaceuticals Limited (Індія)Розав 20 таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг, Alembic Pharmaceuticals Limited (Індія)

Розав (Rozav) - Київ Лікарський препарат - ціни