фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Олапариб — це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні у монотерапії чи в комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.
PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапариб з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від’єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, в яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК, коли реплікаційна вилка доходить до адукта PARP-ДНК. У нормальних клітинах репарація таких дволанцюгових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гени BRCA1 та BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA1 або BRCA2 репарація дволанцюгового розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки ДНК в ракових клітинах зазнає ушкоджень більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин.
У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло підвищити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.
Виявлення мутацій BRCA. Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) — гермінальна чи соматична, у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого методу).
Клінічна ефективність. Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримувальної терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчника високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування однієї чи більше схем терапії із препаратами платини оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ІІ фази (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримувальної терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримувального лікування на прикладі 265 пацієнтів (136 у групі олапарибу, 129 — у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчника, в яких вдалося досягти повної або часткової відповіді, встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/чи рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG)) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50% порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення однієї чи більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання, що визначалася як підтверджена повна відповідь/часткова відповідь + стабілізація захворювання, якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або летального кінця (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або летального кінця (ЧДНТ — апроксимація ВБП2).
У дослідження включали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6–12 міс) або чутливим (тривалість безплатинового періоду >12 міс) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Попереднє застосування олапарибу чи інших інгібіторів PARP не дозволялося. Попередня терапія бевацизумабом була дозволена, крім випадків, коли цей лікарський засіб входив до схеми лікування, що застосовувалися безпосередньо перед рандомізацією. Повторна терапія олапарибом після прогресування хвороби на тлі його застосування не дозволялася. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає.
Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини. Інтервал без застосування препаратів платини становив >12 міс у 60% та >6–12 міс — у 40% пацієнтів. Відповідь на попередню хіміотерапію із препаратами платини була повною у 45% та частковою — у 55% пацієнтів. У групах олапарибу та плацебо 6 і 5% пацієнтів відповідно раніше вже отримували бевацизумаб.
Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом ≥2 років застосовували загалом 32 (23,5%) пацієнти, у групі плацебо — 5 (3,9%) пацієнтів. Лікування ≥5 років загалом отримували 18 (13,2%) пацієнтів у групі олапарибу та 1 (0,8%) пацієнт у групі плацебо.
Досягнута головна мета дослідження: продемонстровано статистично значуще покращення ВБП при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо у загальній популяції з відношенням ризиків (ВР) 0,35 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,25–0,49; p<0,00001; медіана 8,4 міс для олапарибу порівняно з 4,8 міс — для плацебо). На момент остаточного аналізу ЗВ (дата припинення збору даних (DCO) 9 травня 2016 р.) при зрілості даних 79%, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,73 (95% ДІ 0,55–0,95; р=0,02138 [не відповідає попередньо визначеному рівню значущості <0,0095]; медіана 29,8 міс для олапарибу порівняно з 27,8 міс — для плацебо).
Попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутації BRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчника та мутацією BRCA (n=136; 51,3%) клінічна ефективність підтримувальної монотерапії олапарибом була найвищою. На момент включення не вимагалося підтвердження мутації BRCA1/2 (у деяких пацієнток статус щодо мутації BRCA був визначений ретроспективно). Щодо пацієнтів із соматичними BRCA мутаціями у пухлинах наявні обмежені дані; у 10 пацієнток групи олапарибу та 10 пацієнток групи плацебо було визначено наявність соматичної мутації BRCA1/2. Для аналізу підгруп стратегія множинних тестувань не застосовувалася.
У пацієнтів із мутацією BRCA (n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 міс більшою, ніж у групі плацебо (ВР 0,18; 95% ДІ 0,10–0,31; p<0,00001; медіана: 11,2 та 4,3 міс відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленої радіологічної оцінки, проведеної в незалежній центральній лабораторії. На момент остаточного аналізу (DCO 9 травня 2016 р.) період від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального кінця (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9,4 міс довший, ніж у групі плацебо (ВР 0,33; 95% ДІ 0,22–0,49; p<0,00001; медіана: 15,6 та 6,2 міс відповідно). Період від рандомізації до початку другої наступної терапії чи летального кінця (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 6,1 міс довшим, ніж у групі плацебо (ВР 0,43; 95% ДІ 0,29–0,64; p=0,00003; медіана: 21,4 та 15,3 міс відповідно). Для вторинної кінцевої точки ЗВ, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,62 (95% ДІ 0,42–0,93; p=0,02140; медіана: 34,9 та 30,2 міс відповідно) (табл. 1). У групі лікування олапарибом 28,4% пацієнтів застосовували терапію ≥2 років і 14,9% пацієнтів — ≥5 років. У групі лікування плацебо 8,1% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 1,6% пацієнтів — ≥5 років. У популяції пацієнтів із мутацією BRCA частота контролю захворювання на 24-му тижні становила 57 та 24% у групах олапарибу та плацебо відповідно.
Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращення та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчника (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT (функціональної оцінки терапії раку)/Національної онкологічної мережі, США (NCCN, USA)), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index (TOI)) за опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчника (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score (FACT-O total)).
Основні дані з ефективності препарату у популяції пацієнтів із мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19, зазначені у табл. 1.
Таблиця 1. Основні дані з ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчника і мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19.

ВБП (DCO 30 червня 2010 р.)	N (подій/пацієнтів) (%)	Медіана ВБП (міс)	ВРа	95% ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	26/74 (35)	11,2	0,18	0,10–0,31	<0,00001
Плацебо	46/62 (74)	4,3	0,18	0,10–0,31	<0,00001
ЧДНТ – апроксимація ВБП2 (DCO 9 травня 2016 р.)	N	Медіана ЧДНТ (міс)	ВР^а	95 % ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	53/74 (72)	21,4	0,43	0,29-0,64	0,00003
Плацебо	56/62 (90)	15,3	0,43	0,29-0,64	0,00003
ЗВ (73% зрілості) (DCO 9 травня 2016 р.)	N	Медіана ЗВ (міс)	ВР^а	95 % ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	49/74 (66)	34,9	0,62	0,42–0,93	0,02140
Плацебо^b	50/62 (81)	30,2	0,62	0,42–0,93	0,02140

*Для аналізу за підгрупами стратегія множинних тестувань не застосовувалася.
^aВР — відношення ризиків. Значення <1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами, як лікування, етнічне походження, чутливість до препаратів платини і відповідь на останню терапію препаратами платини.
^bПриблизно 25% пацієнтів групи плацебо, які мали мутацію BRCA (14/62; 22,6%), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.
N — кількість випадків/кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ — загальна виживаність; ВБП — виживаність без прогресування захворювання; ДІ — довірчий інтервал; DCO — дата припинення збору даних; ЧДНТ — час від рандомізації до початку другої наступної терапії чи летального кінця.
У дослідженні 19 у 20 пацієнтів виявлена соматична мутація BRCA (наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо цих пацієнтів із соматичною мутацією BRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування захворювання або летального кінця у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (табл. 2).
Таблиця 2. Узагальнені дані з виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацією sBRCA

Показник	N подій/пацієнтів (%)
Виживаність без прогресування захворювання
Олапариб 400 мг двічі на добу	3/10 (30)
Плацебо	8/10 (80)
Загальна виживаність
Олапариб 400 мг двічі на добу	6/10 (60)
Плацебо	8/10 (80)

Діти. Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування Лінпарзи в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформація про застосування препарату у пацієнтів дитячого віку наведена у розділі ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика. При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний кліренс у плазмі крові становить ≈8,6 л/год, уявний V_d ≈167 л, а термінальний Т_½ — 11,9 год.
Всмоктування. Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; C_max у плазмі крові зазвичай досягаються через 1–3 год після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ≈3–4 доби.
Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (Т_max подовжується на 2 год) і незначним чином підвищує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 год після їди та утримуватися від їжі протягом 2 год після прийому препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Розподіл. In vitro зв’язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.
In vitro зв’язування олапарибу з білками плазми крові людини було дозозалежним; зв’язана фракція становила приблизно 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% — при 40 мкг/мл. У р-нах очищених протеїнів фракція олапарибу, зв’язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрацій олапарибу. За результатами такого ж аналізу фракція, зв’язана з α₁ кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл із тенденцією до зниження зв’язування при вищих концентраціях.
Біотрансформація. In vitro показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP 3A4/5.
Після перорального застосування ¹⁴C-олапарибу пацієнтам більшу частину циркулюючої у плазмі крові радіоактивної мітки становив незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 та 6% дози відповідно). Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину становлять реакції окиснення, ряд продуктів яких у подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі крові, сечі та калі виявлено до 20; 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила <1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були сполука піперазин-3-ол із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (≈10% кожен), один з яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6 та 5% радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).
In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на UGT2B7 чи CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із цих ферментів CYP.In vitro олапариб інгібував UGT1A1, однак результати симуляції на моделі PBPK демонструють, що цей вплив не є клінічно значущим. In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значущість (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.
Виведення. Після прийому разової дози ¹⁴C-олапарибу ≈86% радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ≈44% із сечею і ≈42% — із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.
Особливі групи пацієнтів. У популяційних фармакокінетичних аналізах вік, маса тіла або етнічна належність пацієнтів (включаючи пацієнтів європеоїдної раси та японців) не були значущими коваріатами.
Порушення функції нирок. У пацієнтів із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв) AUC була вищою на 24%, а C_max — на 15% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.
У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31−50 мл/хв) AUC була більшою на 44%, а C_max — на 26% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препарату Лінпарза для лікування пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) відсутні.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом — П’ю) AUC була вищою на 15%, а C_max — на 13%, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю) AUC зростала на 8%, а С_max знижувалася на 13% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні (клас С за Чайлдом — П’ю).
Діти. Досліджень фармакокінетики олапарибу в дітей не проводили.
Доклінічні дані з безпеки. Генотоксичність. Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.
Токсичність при багаторазовому застосуванні. У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 міс добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни були оборотними впродовж 4 тиж після припинення введення препарату. У щурів також були виявлені мінімальні дегенеративні зміни шлунково-кишкового тракту. Ці зміни виникали при експозиціях препарату, нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах.
Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізах ex vivo.
Токсичний вплив на репродуктивну функцію. У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу в деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.
У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу в дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зниження ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.
Канцерогенність. Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.