ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Олапариб — це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні у монотерапії чи в комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.
PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапариб з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від’єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, в яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК, коли реплікаційна вилка доходить до адукта PARP-ДНК. У нормальних клітинах репарація таких дволанцюгових розривів ДНК відбувається шляхом гомологічної рекомбінації, для якої потрібні функціональні гени BRCA1 та BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA1 або BRCA2 репарація дволанцюгового розриву ДНК шляхом гомологічної рекомбінації неможлива. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки ДНК в ракових клітинах зазнає ушкоджень більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин.
У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та дозволяло підвищити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.
Виявлення мутацій BRCA. Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) — гермінальна чи соматична, у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого методу).
Клінічна ефективність. Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримувальної терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчника високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування однієї чи більше схем терапії із препаратами платини оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ІІ фази (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримувальної терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримувального лікування на прикладі 265 пацієнтів (136 у групі олапарибу, 129 — у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчника, в яких вдалося досягти повної або часткової відповіді, встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/чи рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG)) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50% порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення однієї чи більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання, що визначалася як підтверджена повна відповідь/часткова відповідь + стабілізація захворювання, якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або летального кінця (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або летального кінця (ЧДНТ — апроксимація ВБП2).
У дослідження включали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6–12 міс) або чутливим (тривалість безплатинового періоду >12 міс) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Попереднє застосування олапарибу чи інших інгібіторів PARP не дозволялося. Попередня терапія бевацизумабом була дозволена, крім випадків, коли цей лікарський засіб входив до схеми лікування, що застосовувалися безпосередньо перед рандомізацією. Повторна терапія олапарибом після прогресування хвороби на тлі його застосування не дозволялася. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає.
Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини. Інтервал без застосування препаратів платини становив >12 міс у 60% та >6–12 міс — у 40% пацієнтів. Відповідь на попередню хіміотерапію із препаратами платини була повною у 45% та частковою — у 55% пацієнтів. У групах олапарибу та плацебо 6 і 5% пацієнтів відповідно раніше вже отримували бевацизумаб.
Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом ≥2 років застосовували загалом 32 (23,5%) пацієнти, у групі плацебо — 5 (3,9%) пацієнтів. Лікування ≥5 років загалом отримували 18 (13,2%) пацієнтів у групі олапарибу та 1 (0,8%) пацієнт у групі плацебо.
Досягнута головна мета дослідження: продемонстровано статистично значуще покращення ВБП при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо у загальній популяції з відношенням ризиків (ВР) 0,35 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,25–0,49; p<0,00001; медіана 8,4 міс для олапарибу порівняно з 4,8 міс — для плацебо). На момент остаточного аналізу ЗВ (дата припинення збору даних (DCO) 9 травня 2016 р.) при зрілості даних 79%, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,73 (95% ДІ 0,55–0,95; р=0,02138 [не відповідає попередньо визначеному рівню значущості <0,0095]; медіана 29,8 міс для олапарибу порівняно з 27,8 міс — для плацебо).
Попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутації BRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчника та мутацією BRCA (n=136; 51,3%) клінічна ефективність підтримувальної монотерапії олапарибом була найвищою. На момент включення не вимагалося підтвердження мутації BRCA1/2 (у деяких пацієнток статус щодо мутації BRCA був визначений ретроспективно). Щодо пацієнтів із соматичними BRCA мутаціями у пухлинах наявні обмежені дані; у 10 пацієнток групи олапарибу та 10 пацієнток групи плацебо було визначено наявність соматичної мутації BRCA1/2. Для аналізу підгруп стратегія множинних тестувань не застосовувалася.
У пацієнтів із мутацією BRCA (n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 міс більшою, ніж у групі плацебо (ВР 0,18; 95% ДІ 0,10–0,31; p<0,00001; медіана: 11,2 та 4,3 міс відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленої радіологічної оцінки, проведеної в незалежній центральній лабораторії. На момент остаточного аналізу (DCO 9 травня 2016 р.) період від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального кінця (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9,4 міс довший, ніж у групі плацебо (ВР 0,33; 95% ДІ 0,22–0,49; p<0,00001; медіана: 15,6 та 6,2 міс відповідно). Період від рандомізації до початку другої наступної терапії чи летального кінця (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 6,1 міс довшим, ніж у групі плацебо (ВР 0,43; 95% ДІ 0,29–0,64; p=0,00003; медіана: 21,4 та 15,3 міс відповідно). Для вторинної кінцевої точки ЗВ, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,62 (95% ДІ 0,42–0,93; p=0,02140; медіана: 34,9 та 30,2 міс відповідно) (табл. 1). У групі лікування олапарибом 28,4% пацієнтів застосовували терапію ≥2 років і 14,9% пацієнтів — ≥5 років. У групі лікування плацебо 8,1% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 1,6% пацієнтів — ≥5 років. У популяції пацієнтів із мутацією BRCA частота контролю захворювання на 24-му тижні становила 57 та 24% у групах олапарибу та плацебо відповідно.
Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращення та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчника (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT (функціональної оцінки терапії раку)/Національної онкологічної мережі, США (NCCN, USA)), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index (TOI)) за опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчника (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score (FACT-O total)).
Основні дані з ефективності препарату у популяції пацієнтів із мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19, зазначені у табл. 1.
Таблиця 1. Основні дані з ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчника і мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19.

ВБП (DCO 30 червня 2010 р.)	N (подій/пацієнтів) (%)	Медіана ВБП (міс)	ВРа	95% ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	26/74 (35)	11,2	0,18	0,10–0,31	<0,00001
Плацебо	46/62 (74)	4,3	0,18	0,10–0,31	<0,00001
ЧДНТ – апроксимація ВБП2 (DCO 9 травня 2016 р.)	N	Медіана ЧДНТ (міс)	ВР^а	95 % ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	53/74 (72)	21,4	0,43	0,29-0,64	0,00003
Плацебо	56/62 (90)	15,3	0,43	0,29-0,64	0,00003
ЗВ (73% зрілості) (DCO 9 травня 2016 р.)	N	Медіана ЗВ (міс)	ВР^а	95 % ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	49/74 (66)	34,9	0,62	0,42–0,93	0,02140
Плацебо^b	50/62 (81)	30,2	0,62	0,42–0,93	0,02140

*Для аналізу за підгрупами стратегія множинних тестувань не застосовувалася.
^aВР — відношення ризиків. Значення <1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами, як лікування, етнічне походження, чутливість до препаратів платини і відповідь на останню терапію препаратами платини.
^bПриблизно 25% пацієнтів групи плацебо, які мали мутацію BRCA (14/62; 22,6%), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.
N — кількість випадків/кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ — загальна виживаність; ВБП — виживаність без прогресування захворювання; ДІ — довірчий інтервал; DCO — дата припинення збору даних; ЧДНТ — час від рандомізації до початку другої наступної терапії чи летального кінця.
У дослідженні 19 у 20 пацієнтів виявлена соматична мутація BRCA (наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо цих пацієнтів із соматичною мутацією BRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування захворювання або летального кінця у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (табл. 2).
Таблиця 2. Узагальнені дані з виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацією sBRCA

Показник	N подій/пацієнтів (%)
Виживаність без прогресування захворювання
Олапариб 400 мг двічі на добу	3/10 (30)
Плацебо	8/10 (80)
Загальна виживаність
Олапариб 400 мг двічі на добу	6/10 (60)
Плацебо	8/10 (80)

Діти. Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень із застосування Лінпарзи в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформація про застосування препарату у пацієнтів дитячого віку наведена у розділі ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика. При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний кліренс у плазмі крові становить ≈8,6 л/год, уявний V_d ≈167 л, а термінальний Т_½ — 11,9 год.
Всмоктування. Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; C_max у плазмі крові зазвичай досягаються через 1–3 год після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої акумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ≈3–4 доби.
Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (Т_max подовжується на 2 год) і незначним чином підвищує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 год після їди та утримуватися від їжі протягом 2 год після прийому препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Розподіл. In vitro зв’язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.
In vitro зв’язування олапарибу з білками плазми крові людини було дозозалежним; зв’язана фракція становила приблизно 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% — при 40 мкг/мл. У р-нах очищених протеїнів фракція олапарибу, зв’язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрацій олапарибу. За результатами такого ж аналізу фракція, зв’язана з α₁ кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл із тенденцією до зниження зв’язування при вищих концентраціях.
Біотрансформація. In vitro показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP 3A4/5.
Після перорального застосування ¹⁴C-олапарибу пацієнтам більшу частину циркулюючої у плазмі крові радіоактивної мітки становив незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 та 6% дози відповідно). Олапариб зазнає значного метаболізму. Основну його частину становлять реакції окиснення, ряд продуктів яких у подальшому зазнає глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі крові, сечі та калі виявлено до 20; 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила <1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були сполука піперазин-3-ол із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (≈10% кожен), один з яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6 та 5% радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).
In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на UGT2B7 чи CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із цих ферментів CYP.In vitro олапариб інгібував UGT1A1, однак результати симуляції на моделі PBPK демонструють, що цей вплив не є клінічно значущим. In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значущість (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.
Виведення. Після прийому разової дози ¹⁴C-олапарибу ≈86% радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ≈44% із сечею і ≈42% — із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.
Особливі групи пацієнтів. У популяційних фармакокінетичних аналізах вік, маса тіла або етнічна належність пацієнтів (включаючи пацієнтів європеоїдної раси та японців) не були значущими коваріатами.
Порушення функції нирок. У пацієнтів із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв) AUC була вищою на 24%, а C_max — на 15% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.
У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31−50 мл/хв) AUC була більшою на 44%, а C_max — на 26% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препарату Лінпарза для лікування пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) відсутні.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом — П’ю) AUC була вищою на 15%, а C_max — на 13%, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю) AUC зростала на 8%, а С_max знижувалася на 13% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні (клас С за Чайлдом — П’ю).
Діти. Досліджень фармакокінетики олапарибу в дітей не проводили.
Доклінічні дані з безпеки. Генотоксичність. Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.
Токсичність при багаторазовому застосуванні. У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 міс добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни були оборотними впродовж 4 тиж після припинення введення препарату. У щурів також були виявлені мінімальні дегенеративні зміни шлунково-кишкового тракту. Ці зміни виникали при експозиціях препарату, нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах.
Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізах ex vivo.
Токсичний вплив на репродуктивну функцію. У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу в деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.
У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу в дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зниження ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.
Канцерогенність. Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

ПОКАЗАННЯ:

препарат Лінпарза призначати як монотерапію для підтримувального лікування дорослих пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальним раком яєчника, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією гена BRCA (гермінальною та/чи соматичною), в яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

ЗАСТОСУВАННЯ:

терапію препаратом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.
Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов’язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінальної чи у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутації BRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу аналізу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Генетичну консультацію пацієнтів із мутаціями BRCA слід проводити відповідно до місцевих норм та вимог.
Дози. Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.
Застосування препарату Лінпарза слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тиж після введення останньої дози препарату платини.
Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Важливі відмінності між дозуванням препарату Лінпарза в капсулах та таблетках. Препарат Лінпарза в капсулах (50 мг) не повинен застосовуватися замість препарату Лінпарза в таблетках (100 мг і 150 мг) з дозуванням з точністю до міліграма через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної лікарської форми. Тому треба дотримуватися конкретних рекомендацій з дозування кожної лікарської форми.
Пропущений прийом дози. У разі пропуску прийому дози препарату Лінпарза слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.
Корекція дози у разі появи побічних реакцій. Лікування можна переривати для корекції побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна знизити дозу препарату (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 400 мг).
Якщо дозу потрібно далі знизити, рекомендовано зменшити до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).
Коригування дози у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP 3A. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP 3A не рекомендується, тому слід розглянути застосування альтернативних засобів. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний інгібітор CYP 3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується знизити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг). Якщо необхідно одночасно застосувати помірний інгібітор CYP 3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Особливі популяції пацієнтів. Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежені.
Пацієнти із порушенням функції нирок. Рекомендована доза препарату Лінпарза для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31–50 мл/хв) становить 300 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 600 мг) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) без корекції дозування.
Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв), оскільки безпека та фармакокінетика препарату не досліджувалися у цих пацієнтів. Препарат Лінпарза можна призначати пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок, тільки якщо користь від такого лікування перевищує потенційний ризик; пацієнт потребує ретельного моніторингу функції нирок та побічних реакцій.
Пацієнти із порушенням функції печінки. Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за Чайлдом — П’ю) без корекції дозування (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю), оскільки безпеку та фармакокінетику препарату у таких пацієнтів не вивчали.
Пацієнти неєвропеоїдної раси. Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Спосіб застосування. Препарат призначений для перорального застосування.
Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через 1 год після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 год.
Діти. Безпеку та ефективність застосування препарату у дітей та підлітків не вивчали. Дані відсутні.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.
Годування грудьми у період лікування та протягом 1 міс після прийому останньої дози (див. Застосування у період вагітності чи годування грудьми).

ПОБІЧНА ДІЯ:

резюме профілю безпеки. На тлі монотерапії препаратом Лінпарза зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на тлі монотерапії препаратом Лінпарза (≥10% пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, кашель, задишка, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія та лейкопенія.
Побічними реакціями ступеня ≥3, що спостерігались у >2% пацієнтів, були анемія (17%), нейтропенія (6%), втома/астенія (5%), лейкопенія (3%), тромбоцитопенія (3%) та блювання (2%).
Побічними реакціями, які найчастіше призводили до переривання та/або зменшення дози, були анемія (16,2%), блювання (6,8%), нудота (6,2%), нейтропенія (6,2%) та втома/астенія (6,0%).
Побічними реакціями, які найчастіше призводили до остаточного припинення лікування, були анемія (1,8%), нудота (0,7%), втома/астенія (0,7%) та тромбоцитопенія (0,7%).
Перелік побічних реакцій у формі таблиці. Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 2351 пацієнтів із солідними пухлинами, які у клінічних дослідженнях отримували лікування препаратом Лінпарза, що застосовувався як монотерапія, відповідно до показання у рекомендованій дозі.
Нижченаведені побічні реакції, зареєстровані у рамках клінічних досліджень на тлі монотерапії препаратом Лінпарза, де експозиція пацієнтів відома. Реакції зазначені за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. У кожному класі системи органів побічні реакції (табл. 3), які зазначено термінами переважного використання, розташовані у порядку зниження частоти виникнення, а потім — у порядку зниження тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).
Таблиця 3. Перелік побічних реакцій

Класи систем органів за MedDRA	Побічні реакції
Класи систем органів за MedDRA	Частота виникнення побічних реакцій всіх ступенів за CTCAE	Частота виникнення побічних реакцій ступеня тяжкості 3 та вище за CTCAE
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто Анемія^а, нейтропенія^а, лейкопенія^а Часто Тромбоцитопенія^а, лімфопенія^а	Дуже часто Анемія^а Часто Нейтропенія^а, тромбоцитопенія^а, лейкопенія^а Нечасто Лімфопенія
Порушення з боку імунної системи	Часто Висип^а Нечасто Гіперчутливість^а, дерматит^а, ангіоневротичний набряк*	Рідко Висип^а, гіперчутливість*
З боку обміну речовин та харчування	Дуже часто Зниження апетиту	Нечасто Зниження апетиту
З боку нервової системи	Дуже часто Запаморочення, головний біль, дисгевзія	Нечасто Запаморочення, головний біль
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	Дуже часто Кашель^а	Нечасто Кашель^а
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто Нудота, блювання, діарея, диспепсія Часто Стоматит, біль у верхніх відділах живота	Часто Блювання, діарея, нудота Нечасто Стоматит, біль у верхніх відділах живота
З боку шкіри та підшірної клітковини	Рідко Вузлувата еритема	—
Загальні розлади та стан місця введення	Дуже часто Втома (в тому числі астенія)	Часто Втома (в тому числі астенія)
Результати лабораторних досліджень	Часто Підвищення рівня креатиніну у крові Нечасто Збільшення середнього об’єму еритроцитів^b	Нечасто Підвищення рівня креатиніну у крові

^aАнемія включає терміни переважного використання: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості еритроцитів, еритропенія та зниження гематокриту; нейтропенія включає терміни переважного використання: нейтропенія, гранулоцитопенія, зменшення кількості гранулоцитів і зменшення кількості нейтрофілів, фебрильна нейтропенія, інфекція на тлі нейтропенії та сепсис на тлі нейтропенії; тромбоцитопенія включає терміни переважного використання: тромбоцитопенія, зменшення кількості тромбоцитів, зниження утворення тромбоцитів; лейкопенія включає терміни переважного використання: лейкопенія і зменшення кількості лейкоцитів; лімфопенія включає терміни переважного використання: лімфопенія, зниження рівнів лімфоцитів і зниження відсотка лімфоцитів; кашель включає терміни переважного використання: кашель і продуктивний кашель; висип включає терміни переважного використання: висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем, ексфоліативний висип та генералізована еритема; гіперчутливість включає терміни переважного використання: гіперчутливість та гіперчутливість до препарату; дерматит включає терміни переважного використання: дерматит, алергічний дерматит та ексфоліативний дерматит.
*Як спостерігається в постмаркетингових умовах.
Опис окремих побічних реакцій.
Гематологічна токсичність. Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай невисокого ступеня (ступінь 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості ≥3. Серед небажаних реакцій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE, про які повідомляли у клінічних дослідженнях, найчастіше була анемія. Медіана часу до першого прояву анемії становила приблизно 4 тиж (приблизно 7 тиж для подій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE). Коригувальні заходи при анемії включали переривання застосування, зниження дози препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ) та у разі доцільності — гемотрансфузію. У дослідженні 19 частота анемії становила 22,8% (зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE — 7,4%), частота випадків переривання застосування, зниження дози та відміни препарату у зв’язку з анемією становила 2,9; 5,1 і 0% відповідно; 16,2% пацієнтів, які отримували олапариб, потребували проведення протягом лікування однієї та більше гемотрансфузій. Продемонстрована наявність взаємозв’язку експозиція–відповідь між олапарибом і випадками зниження рівня гемоглобіну. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від вихідного значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для гемоглобіну становила 20%, абсолютної кількості нейтрофілів — 15%, тромбоцитів — 5%, лімфоцитів — 30% і лейкоцитів — 20% (всі % величини апроксимовані).
Частота випадків збільшення середнього об’єму еритроцитів від низького чи нормального вихідного значення до перевищення рівня ВМН становила приблизно 55%. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.
На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 міс лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/чи застосування додаткових лікарських засобів (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інші дані лабораторних досліджень. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від початкового значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для креатиніну крові становила приблизно 15%. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно з початковим значенням), підвищення лишалося стабільним у часі, а після припинення лікування значення поверталися до початкового рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів початкові показники креатиніну відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% — ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.
Нудота та блювання. Про нудоту повідомляли зазвичай дуже рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж першого місяця лікування препаратом Лінпарза. Про блювання повідомляли рано, у більшості пацієнтів перші прояви виникали впродовж перших двох місяців лікування препаратом Лінпарза. Щодо нудоти і блювання повідомляли, що у більшості пацієнтів вони мають інтермітуючий характер і їх можна скоригувати перериванням застосування препарату, зниженням його дози та/або терапією протиблювотними засобами. Профілактичне застосування антиеметичної терапії не обов’язкове.
Діти. Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.
Інші особливі групи пацієнтів. Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам літнього віку (≥75 років) та неєвропеоїдної раси обмежені.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

гематологічна токсичність. На тлі застосування препарату Лінпарза зареєстровані випадки гематологічної токсичності, виявлені клінічно та/або результатів лабораторних досліджень, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію — зазвичай легкого чи помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE)). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають відповідати ступеню тяжкості ≤1 за СТСАЕ). На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 міс лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
У разі тяжкої гематологічної токсичності або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тиж після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/чи цитогенетичний аналіз крові.
Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз. Частота випадків мієлодиспластичного синдрому (МДС)/гострого мієлолейкозу (ГМЛ) у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лінпарза у клінічних дослідженнях, включаючи подальше спостереження за тривалістю виживаності, становила <1,5% і більшість подій були з летальним кінцем. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від <6 міс до >2 років. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли спричиняти розвиток МДС/ГМЛ; усі вони вже отримували хіміотерапію препаратами платини. Багато з них також отримували інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променеву терапію. Більшість повідомлень отримані щодо носіїв гермінативної мутації гена 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). Частота випадків МДС/ГМЛ була аналогічною у пацієнтів з gBRCA1m та gBRCA2m (1,6% та 1,0% відповідно). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Якщо у період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується припинити застосування препарату Лінпарза та надати пацієнту належне лікування.
Пневмоніт. Повідомлялося про випадки пневмоніту, у тому числі з летальним кінцем, у <1,0% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Лінпарза. Якась чітка клінічна закономірність виникнення пневмоніту не простежувалась, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що спричиняли розвиток цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, тютюнопаління в анамнезі та/або попередня хіміо- і радіаційна терапія). У разі появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або відхилень на рентгенограмі органів грудної клітки застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому належне лікування.
Ембріофетальна токсичність. Виходячи з механізму дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази (PARP)), препарат Лінпарза може шкідливо впливає на плід у разі застосування у період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.
Вагітність/контрацепція. Препарат Лінпарза не слід застосовувати в період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два види надійних протизаплідних засобів протягом періоду терапії та впродовж 1 міс після прийому останньої дози препарату (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.
Взаємодії. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP 3A не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібітор CYP 3A, дозу препарату Лінпарза слід знизити (див. ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування з препаратом Лінпарза потужних або помірних індукторів CYP 3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже приймає препарат Лінпарза і потребує лікування потужним або помірним індуктором CYP 3А, лікар повинен враховувати, що ефективність препарату Лінпарза у цьому разі може бути значно нижчою (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок. Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час лікування препаратом Лінпарза або бути вагітними на початку лікування. Перш ніж починати лікування, усім жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати два надійних методи контрацепції, перш ніж розпочати терапію препаратом Лінпарза, під час лікування та протягом 1 міс з моменту прийому останньої дози препарату Лінпарза, окрім випадків, коли цілковите утримання від статевих контактів обрано як засіб контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.
Оскільки не можна виключити, що олапариб здатний зумовлювати зниження експозиції до субстратів CYP2C9 за рахунок індукції ферменту, ефективність деяких гормональних контрацептивів може бути нижчою у разі одночасного застосування з олапарибом. Таким чином, під час лікування слід розглянути застосування додаткового негормонального методу контрацепції (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Жінкам з гормональнозалежним типом раку потрібно розглянути можливість застосування двох негормональних методів контрацепції.
Вагітність. У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, у тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні у терапевтичних дозах (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Даних щодо застосування олапарибу вагітними немає, однак виходячи з механізму дії препарату, його не слід застосовувати у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 міс після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище).
Годування груддю. Досліджень щодо проникнення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб/або його метаболіти у грудне молоко людини. Враховуючи фармакологічні властивості препарату, його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 міс після прийому останньої дози протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Фертильність. Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення не виявлено, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Препарат Лінпарза помірно впливає на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують препарат Лінпарза, можуть з’явитися втома, астенія та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

фармакодинамічні взаємодії. Клінічні дослідження олапарибу в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності препарату. Рекомендована доза препарату Лінпарза у монотерапії не підходить для застосування в комбінації з мієлосупресивними протираковими лікарськими препаратами.
Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресивними засобами не досліджували. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг за станом здоров’я пацієнтів.
Фармакокінетичні взаємодії. Вплив інших лікарських засобів на олапариб. CYP 3A4/5 є ізоферментами, що переважно відповідають за метаболічний кліренс олапарибу. Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу — відомого інгібітора CYP 3A, показало, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зростання середньої C_max олапарибу на 42% (90% ДІ 33–52%), а середньої AUC — на 170% (90% ДІ 144–197%). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно з препаратом Лінпарза (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP 3A, дозу препарату Лінпарза слід знизити. Дозу препарату Лінпарза рекомендується знизити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування потужного інгібітора CYP 3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) у разі застосування помірного інгібітора CYP 3A (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Також під час лікування препаратом Лінпарза не рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP 3A.
У клінічному дослідженні з метою оцінки впливу рифампіцину (відомий індуктор СYP 3A) продемонстровано, що одночасне застосування з олапарибом зумовлює зниження середньої C_max олапарибу на 71% (90% ДІ 76–67%), а середньої AUC — на 87% (90% ДІ 89–84%). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (наприклад фенітоїну, рифампіцину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та препаратів звіробою) з препаратом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності препарату Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавірензу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування препарату Лінпарза з цими лікарськими засобами також не рекомендується (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив олапарибу на інші лікарські засоби. Олапариб пригнічує CYP 3A4 in vitro та, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP 3A in vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP 3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін) у комбінації з олапарибом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP 3A з вузькими терапевтичними межами та олапариб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.
Індукція CYP 1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, що in vitro з CYP 2B6 з вищою імовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP 2C9, CYP 2C19 та P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів у разі одночасного застосування з олапарибом може знижуватися (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
In vitro олапариб інгібує ефлюксний транспортер P-gp (IC₅₀=76 мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапарибу із субстратами Pgp (наприклад із симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином та колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.
In vitro олапариб, як було доведено, є інгібітором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний зумовлювати зростання експозиції субстратів BCRP (наприклад метотрексату, розувастатину), OATP1B1 (наприклад босентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад метформіну) та OCT2 (наприклад креатиніну в сироватці крові), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну та MATE2K (наприклад метформіну). Зокрема, слід з обережністю застосовувати олапариб у комбінації з будь-яким статином.
Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном. Проводилося клінічне дослідження застосування олапарибу в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не спостерігалася, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапарибу на 27%. Клінічна значущість цього впливу невідома. Олапариб не чинить негативного впливу на фармакокінетику тамоксифену.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми передозування не встановлені й спеціального лікування на випадок передозування препаратом Лінпарза не існує. У разі передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів та розпочати симптоматичне лікування пацієнта.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Лікарський засіб можна зберігати до 3 міс при температурі нижче 30 °С та його необхідно утилізувати після закінчення цього періоду.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Лінпарза капсули тверді 50 мг, AstraZeneca (Швеція)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZA^tm)

Склад

діюча речовина: олапариб;

1 капсула тверда містить 50 мг олапарибу;

допоміжні речовини: лаурилмакрогол-32 гліцериди, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), геланова камедь (Е 418), калію ацетат, шелак, заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули від білого до майже білого кольору, розмір 0, марковані ‘OLAPARIB 50 mg’ та логотипом AstraZeneca, напечатані чорними чорнилами.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні засоби. Інші протипухлинні лікарські засоби. Олапариб. Код АТX L01X X46.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Олапариб — це потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні окремо або у комбінації з традиційними препаратами хіміотерапії.

PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК, і важливий аспект PARP-індукованої ДНК-репарації потребує, щоб після модифікації хроматину PARP модифікувала сама себе та від’єдналася від ДНК для полегшення доступу ферментам, які здійснюють ексцизійну репарацію шляхом видалення пошкоджених азотистих основ (BER). Коли олапариб з’єднується з активним сайтом ДНК-асоційованої PARP, вона перешкоджає від’єднанню PARP, фіксуючи її на ДНК і таким чином блокуючи репарацію. У клітинах, у яких відбувається реплікація, це призводить до дволанцюгових розривів ДНК (ДЛР), коли реплікаційна вилка зустрічається з адуктом PARP-ДНК. У нормальних клітинах ефективну репарацію цих ДЛР ДНК забезпечує гомологічна рекомбінаційна репарація (HRR), для якої потрібні функціональні гени BRCA1 та BRCA2. У разі відсутності функціональних генів BRCA1 або BRCA2 гомологічна рекомбінаційна репарація неможлива для дволанцюгового розриву ДНК. Натомість активуються альтернативні, ненадійні шляхи, такі як негомологічне з’єднання кінців, що призводить до зростання нестабільності геному. Після кількох циклів реплікації геномна нестабільність може досягти надмірного рівня та призвести до загибелі ракової клітини, оскільки ДНК в ракових клітинах зазнає ушкоджень більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин.

У моделях недостатності BRCA in vivo застосування олапарибу після терапії препаратами платини затримувало прогресування пухлини та давало змогу збільшити загальну виживаність порівняно із застосуванням препаратів платини окремо.

Виявлення мутацій BRCA

Пацієнтам можна застосовувати препарат Лінпарза, якщо у них встановлена або підозрюється шкідлива мутація BRCA (тобто мутація, що порушує нормальну функцію гена) — гермінальна або соматична — у клітинах пухлини (за результатами належно валідизованого методу).

Клінічна ефективність

Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії пацієнтів із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в тому числі раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, після застосування двох або більше схем терапії із препаратами платини оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІ (дослідження 19). У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії олапарибом, який застосовували до прогресування хвороби, із відсутністю підтримуючого лікування у 265 пацієнтів (136 — у групі олапарибу, 129 — у групі плацебо) із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, у яких вдалося досягти повної (ПВ) або часткової відповіді (ЧВ), встановленої за Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST), та/або рівня CA-125 за визначенням Міжнародної інтергрупи гінекологічного раку (Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (зниження рівня CA-125 щонайменше на 50% порівняно з останньою пробою перед початком лікування, підтвердження результату через 28 днів) після завершення двох або більше схем хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася дослідником за критеріями RECIST 1.0. Вторинними кінцевими точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ), частота контролю захворювання (ЧКЗ), що визначалася як підтверджена ПВ/ЧВ + СЗ (стабілізація захворювання), якість життя, зумовлена станом здоров’я, та симптоми захворювання. Також був виконаний експлоративний аналіз часу до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) та часу до початку другої наступної терапії або летального наслідку (ЧДНТ — апроксимація ВБП2).

У дослідження включали лише пацієнтів із частково чутливим (тривалість безплатинового періоду 6–12 місяців) або чутливим (тривалість безплатинового періоду > 12 місяців) до препаратів платини рецидивуючим раком, які перебували у стадії ремісії після завершення останньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини. Пацієнтки не могли раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібіторами PARP. Пацієнтки могли раніше, але не безпосередньо перед рандомізацією отримувати бевацизумаб. Після прогресування захворювання повторна терапія олапарибом на тлі його застосування не призначалась. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (77%). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає.

Медіана часу від завершення останньої схеми хіміотерапії із препаратами платини до рандомізації пацієнтів у дослідження становила 40 днів. У середньому пацієнти раніше проходили 3 схеми хіміотерапії (від 2 до 11) та 2,6 схеми (від 2 до 8) хіміотерапії із препаратами платини. Інтервал без застосування препаратів платини становив >12 місяців у 60% та >6–12 місяців у 40% пацієнтів. Відповідь на попередню хіміотерапію із препаратами платини була повною у 45% та частковою у 55% пацієнтів. У групах олапарибу та плацебо 6% і 5% пацієнтів відповідно раніше вже отримували бевацизумаб.

Тривалість лікування у групі олапарибу була довшою, ніж у групі плацебо. У групі олапарибу препарат протягом ≥ 2 років застосовували загалом 32 пацієнти (23,5%), у групі плацебо — 5 пацієнтів (3,9%). Лікування ≥ 5 років загалом отримували 18 (13,2%) пацієнтів у групі олапарибу порівняно з 1 (0,8%) пацієнтом у групі плацебо.

Була досягнута головна мета дослідження: продемонстровано статистично значуще покращення ВБП при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо у загальній популяції з відношенням ризиків (ВР) 0,35 (95% ДІ 0,25–0,49; p<0,00001; медіана 8,4 місяця для олапарибу порівняно з 4,8 місяця для плацебо). На момент остаточного аналізу ЗВ (дата припинення збору даних [DCO] 09 травня 2016 р.) при зрілості даних 79%, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,73 (95% ДІ 0,55–0,95; р=0,02138 [не відповідає попередньо визначеному рівню значущості <0,0095]; медіана 29,8 місяця для олапарибу порівняно з 27,8 місяця для плацебо).

Попередньо запланований аналіз підгруп за статусом мутації BRCA виявив, що у підгрупі пацієнтів із раком яєчників з мутацією BRCA (n=136, 51,3%) клінічна ефективність підтримуючої монотерапії олапарибом була найбільшою. На момент включення не вимагалося підтвердження мутації BRCA1/2 (у деяких пацієнток статус щодо мутації BRCA був визначений ретроспективно). Щодо пацієнтів із соматичними BRCA мутаціями у пухлинах наявні обмежені дані; у 10 пацієнток з групи олапарибу та 10 пацієнток з групи плацебо було визначено наявність соматичної мутації BRCA1/2. Для аналізу підгруп стратегія множинних тестувань не застосовувалася.

У пацієнтів із мутацією BRCA (n=136) спостерігалося статистично значуще покращення ВБП, ЧПНТ та ЧДНТ. Медіана покращення ВБП у групі олапарибу була на 6,9 місяця більшою, ніж у групі плацебо (ВР = 0,18; 95% ДІ 0,10–0,31; p<0,00001; медіана: 11,2 місяця та 4,3 місяця відповідно). ВБП, визначена за оцінкою дослідника, узгоджувалась із ВБП, визначеною за результатами засліпленої радіологічної оцінки, проведеної в незалежній центральній лабораторії. На момент остаточного аналізу (DCO 09 травня 2016 р.) період часу від рандомізації до початку першої наступної терапії або летального наслідку (ЧПНТ) у групі олапарибу був на 9,4 місяця довшим, ніж у групі плацебо (ВР = 0,33; 95% ДІ 0,22–0,49; p<0,00001; медіана: 15,6 місяця та 6,2 місяця відповідно). Період часу від рандомізації до початку другої наступної терапії або летального наслідку (ЧДНТ) у групі олапарибу був на 6,1 місяця довшим, ніж у групі плацебо (ВР = 0,43; 95% ДІ 0,29–0,64; p=0,00003; медіана: 21,4 місяця у порівнянні з 15,3 місяця). Для вторинної кінцевої точки ЗВ, ВР олапарибу порівняно з плацебо становило 0,62 (95% ДІ 0,42–0,93; p=0,02140; медіана: 34,9 місяця та 30,2 місяця відповідно) (таблиця 1). У групі лікування олапарибом 28,4% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 14,9% пацієнтів — ≥5 років. У групі лікування плацебо 8,1% пацієнтів залишалися на лікуванні ≥2 років і 1,6% пацієнтів — ≥5 років. У популяції пацієнтів із мутацією BRCA частота контролю захворювання на тижні 24 становила 57% та 24% у групах олапарибу та плацебо відповідно.

Не спостерігалося статистично значущої різниці між групами олапарибу та плацебо за оцінкою пацієнтами симптомів або якістю життя, зумовленою станом здоров’я, за показниками покращання та погіршення індексу вираженості симптомів раку яєчників (Ovarian Symptom Index (FOSI) за відповідним опитувальником FACT [функціональної оцінки терапії раку]/ Національної онкологічної мережі, США [NCCN, USA]), показником результатів дослідження (Trial Outcome Index [TOI]) та опитувальником функціональної оцінки терапії раку для загальної оцінки раку яєчників (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score [FACT-O total]).

Основні дані щодо ефективності препарату для популяції пацієнтів із мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19, зазначено у таблиці 1.

Таблиця 1. Основні дані щодо ефективності препарату при застосуванні пацієнтам із чутливим до препаратів платини рецидивним раком яєчників і мутаціями BRCA, отримані у дослідженні 19.

ВБП (DCO 30 червня 2010 р.)	N (подій/пацієнтів) (%)	Медіана ВБП (місяців)	ВР^а	95% ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	26/74 (35)	11,2	0,18	0,10–0,31	<0,00001
Плацебо	46/62 (74)	4,3	0,18	0,10–0,31	<0,00001
ЧДНТ — апроксимація ВБП2 (DCO 09 травня 2016 р.)	N	Медіана ЧДНТ (місяців)	ВР^а	95 % ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	53/74 (72)	21,4	0,43	0,29–0,64	0,00003
Плацебо	56/62 (90)	15,3	0,43	0,29–0,64	0,00003
ЗВ (73 % зрілості) (DCO 09 травня 2016 р.)	N	Медіана ЗВ (місяців)	ВР^а	95 % ДІ	р-значення* (двобічне)
Олапариб 400 мг двічі на добу	49/74 (66)	34,9	0,62	0,42–0,93	0,02140
Плацебо^b	50/62 (81)	30,2	0,62	0,42–0,93	0,02140

*Для аналізу за підгрупами стратегія множинних тестувань не застосовувалася.

^aВР — відношення ризиків. Значення < 1 свідчить про перевагу олапарибу. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса із такими факторами, як лікування, етнічне походження, чутливість до препаратів платини і відповідь на останню терапію препаратами платини.

^bПриблизно одна чверть пацієнтів групи плацебо, які мали мутацію BRCA (14/62; 22,6%), отримали подальшу терапію інгібітором PARP.

N — кількість подій/ кількість рандомізованих пацієнтів; ЗВ — загальна виживаність, ВБП — виживаність без прогресування захворювання, ДІ — довірчий інтервал; DCO — дата припинення збору даних; ЧДНТ — час від рандомізації до початку другої наступної терапії або летального наслідку.

У дослідженні 19 у 20 пацієнтів була виявлена соматична мутація BRCA (наявність мутації у клітинах пухлини, але ген дикого типу у гаметоцитах). Згідно з обмеженими даними щодо таких пацієнтів із соматичною мутацією BRCA (sBRCA) у клітинах пухлини, зареєстрована кількість випадків прогресування захворювання або летального наслідку у групі олапарибу була меншою, ніж у групі плацебо (таблиця 2).

Таблиця 2. Узагальнені дані з виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності учасників дослідження 19 із мутацією sBRCA.

	N подій/пацієнтів (%)
Виживаність без прогресування захворювання
Олапариб 400 мг двічі на добу	3/10 (30%)
Плацебо	8/10 (80%)
Загальна виживаність
Олапариб 400 мг двічі на добу	6/10 (60%)
Плацебо	8/10 (80%)

Діти

Європейська агенція з лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень із застосування препарату Лінпарза усім підгрупам пацієнтів дитячого віку із карциномою яєчників (крім рабдоміосаркоми та герміногенних пухлин) (інформацію про застосування препарату пацієнтам дитячого віку наведено у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

При застосуванні олапарибу у капсулах у дозі 400 мг двічі на добу уявний плазмовий кліренс становить ~8,6 л/год, уявний об’єм розподілу ~167 л, а кінцевий період напіввиведення — 11,9 години.

Всмоктування

Після перорального застосування олапарибу у формі капсул препарат швидко всмоктується; максимальна концентрація у плазмі крові зазвичай досягається через 1–3 години після прийому. При багаторазовому застосуванні вираженої кумуляції препарату не спостерігається; рівноважний стан досягається через ~3–4 доби.

Супутній прийом їжі уповільнює швидкість (t_max подовжується на 2 години) і незначним чином збільшує ступінь всмоктування олапарибу (AUC зростає приблизно на 20%). Тому Лінпарзу рекомендується приймати щонайменше через 1 годину після їди та утримуватися від їжі протягом 2 годин після прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

In vitro зв’язування з білками при клінічно релевантних концентраціях 10 мкг/мл становить приблизно 82%.

In vitro зв’язування олапарибу з білками плазми людини було дозозалежним; зв’язана фракція становила приблизно 91% при концентрації 1 мкг/мл, знижуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% при 40 мкг/мл. У розчинах очищених протеїнів фракція олапарибу, зв’язана з альбуміном, становила приблизно 56% і не залежала від концентрацій олапарибу. За результатами такого ж аналізу фракція, зв’язана з альфа-1 кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації 10 мкг/мл з тенденцією до зниження зв’язування при більш високих концентраціях.

Біотрансформація

In vitro було показано, що за метаболізм олапарибу відповідає переважно CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після перорального застосування ¹⁴C-олапарибу пацієнтам більша частина циркулюючої у плазмі радіоактивної мітки припадала на незмінений олапариб (70%), який також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15% та 6% від дози відповідно). Олапариб метаболізується екстенсивно. Основну роль в метаболізмі відігравали реакції окиснення з утворенням низки компонентів, що у подальшому зазнавали глюкуронідної або сульфатної кон’югації. У плазмі, сечі та калі було виявлено до 20, 37 та 20 метаболітів відповідно, більшість із них становила < 1% введеної дози. Основними циркулюючими у крові компонентами були сполука піперазин-3-ол із розімкнутим кільцем та два продукти моноокиснення (~10% кожен), один із яких був також основним метаболітом, виявленим у випорожненнях (6% та 5% від радіоактивності, виведеної відповідно із сечею та калом).

In vitro олапариб слабко пригнічував або не чинив жодного інгібуючого впливу на UGT2B7 чи CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 або 2E1, і не очікується, що препарат чинитиме клінічно значущий, залежний від часу пригнічувальний вплив на будь-який із цих ферментів CYP. In vitro олапариб інгібував UGT1A1, однак результати симуляції на моделі PBPK демонструють, що цей вплив не є клінічно значущим. In vitro олапариб є субстратом ефлюксного транспортера P-gp, однак малоймовірно, що це буде мати клінічну значущість (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані досліджень іn vitro також вказують на те, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2 і не інгібує OATP1B3, OAT1 або MRP2.

Виведення

Після прийому разової дози ¹⁴C-олапарибу ~ 86% радіоактивної мітки виводилося протягом 7-денного періоду збору даних, ~ 44% із сечею і ~ 42% із калом. Переважна кількість речовини була виведена у вигляді метаболітів.

Особливі групи пацієнтів.

У популяційних фармакокінетичних аналізах вік, маса тіла або етнічна належність пацієнтів (включаючи пацієнтів європеоїдної раси та японців) не були значущими коваріатами.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну 51−80 мл/хв) AUC була вищою на 24%, а C_max — на 15% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Корекція дозування препарату Лінпарза пацієнтам з порушенням функції нирок легкого ступеня не потрібна.

У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 31−50 мл/хв) AUC була вищою на 44%, а C_max — на 26% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Рекомендується коригувати дозу препарату Лінпарза для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) відсутні.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за Чайлдом — П’ю) значення AUC було вищим на 15%, а C_max — на 13%, а у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом — П’ю) значення AUC зросло на 8%, а С_max знижувалася на 13% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Корекція дозування препарату Лінпарза не потрібна пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутні (клас С за Чайлдом — П’ю).

Діти

Досліджень фармакокінетики олапарибу у дітей не проводили.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність

Олапариб не виявляв мутагенних властивостей, проте чинив кластогенну дію у клітинах ссавців in vitro. При пероральному введенні щурам олапариб індукував утворення мікроядер у кістковому мозку. Така кластогенна активність узгоджується з відомими фармакологічними властивостями олапарибу та свідчить про можливість генотоксичної дії у людини.

Токсичність при багаторазовому застосуванні

У дослідженнях токсичності препарату при його багаторазовому пероральному застосуванні щурам та собакам протягом періоду до 6 місяців добові дози олапарибу переносилися добре. Основним органом-мішенню у тварин обох видів був кістковий мозок, токсичний вплив на який супроводжувався змінами периферичних гематологічних показників. Ці зміни були оборотними впродовж 4 тижнів після припинення введення препарату. У щурів також були відмічені мінімальні дегенеративні зміни шлунково-кишкового тракту. Ці зміни виникали при експозиціях препарату, нижчих за ті, що спостерігаються у клінічних умовах. Дослідження з використанням клітин червоного кісткового мозку людини показали, що безпосередня експозиція олапарибу може зумовлювати токсичний вплив на клітини кісткового мозку в аналізах ex vivo.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності самиць при застосуванні препарату щурам до імплантації ембріонів, незважаючи на подовження періоду еструсу у деяких тварин, впливу на здатність до спарювання та частоту вагітності не спостерігалося. Однак ембріофетальна виживаність була дещо знижена.

У дослідженнях ембріофетального розвитку на прикладі щурів при застосуванні олапарибу у дозах, що не чинили значного токсичного впливу на материнський організм, спостерігалося зменшення ембріофетальної виживаності, зменшення маси плода та виникнення вад розвитку, в тому числі значних вад розвитку очей (наприклад анофтальмії, мікрофтальмії), вад розвитку хребта/ребер, внутрішніх органів і скелета.

Канцерогенність

Досліджень канцерогенності олапарибу не проводили.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Лінпарза призначати як монотерапію для підтримуючого лікування дорослих пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком високого ступеня злоякісності із мутацією гена BRCA (гермінальною та/або соматичною), у яких вдалося досягти повної або часткової відповіді на хіміотерапію із застосуванням препаратів платини.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Годування груддю у період лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Клінічні дослідження олапарибу у комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами, в тому числі із засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, свідчать про потенціювання та подовження мієлосупресивної токсичності препарату. Доза препарату Лінпарза, рекомендована як монотерапія, не підходить для застосування у комбінації з мієлосупресивними протираковими лікарськими препаратами.

Комбінації олапарибу з вакцинами або імуносупресивними засобами не досліджували. Тому слід з обережністю застосовувати ці лікарські засоби одночасно з олапарибом і проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на олапариб

CYP3A4/5 є ізоферментами, що переважно відповідають за метаболічний кліренс олапарибу. Клінічне дослідження, в якому оцінювали вплив ітраконазолу, відомого інгібітора CYP3A, показало, що одночасне застосування олапарибу зумовлює зростання середньої C_max олапарибу на 42% (90% ДІ: 33–52%), а середньої AUC — на 170% (90% ДІ: 144–197%). Таким чином, не рекомендується застосовувати відомі потужні (наприклад ітраконазол, телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобіцистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір) або помірні (наприклад еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл) інгібітори цього ізоферменту одночасно з препаратом Лінпарза (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо необхідно одночасно застосувати потужні або помірні інгібітори CYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити. Дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг) у разі застосування потужного інгібітора CYP3A або до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) у разі застосування помірного інгібітора CYP3A (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Також під час лікування препаратом Лінпарза не рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP3A.

У клінічному дослідженні з метою оцінки впливу рифампіцину (відомий індуктор СYP3A) продемонстровано, що одночасне застосування з олапарибом зумовлює зниження середньої C_max олапарибу на 71% (90% ДІ: 76–67%), а середнього значення AUC — на 87% (90% ДІ: 89–84%). Таким чином, застосування відомих потужних індукторів цього ізоферменту (наприклад фенітоїну, рифампіцину, рифапентину, карбамазепіну, невірапіну, фенобарбіталу та препаратів звіробою) з препаратом Лінпарза не рекомендується з огляду на можливе істотне зниження ефективності препарату Лінпарза. Величина впливу помірних або потужних індукторів (наприклад ефавіренцу, рифабутину) на експозицію олапарибу не встановлена, тому одночасне застосування препарату Лінпарза з цими лікарськими засобами також не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив олапарибу на інші лікарські засоби

Олапариб пригнічує СYP3A4 in vitro та, як прогнозують, є слабким інгібітором CYP3A in vivo. Отже, необхідно з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузькими терапевтичними межами (наприклад симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус та кветіапін) у комбінації з олапарибом. Для пацієнтів, які одночасно приймають субстрати CYP3A з вузькими терапевтичними межами та олапариб, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

Індукція CYP1A2, 2B6 та 3A4 свідчила, що in vitro CYP2B6 з вищою імовірністю буде індукований до клінічно значущого обсягу. Імовірна здатність олапарибу індукувати CYP2C9, CYP2C19 та P-gp також не може бути виключена. Таким чином, олапариб після одночасного застосування може зумовлювати зниження експозиції до субстратів цих метаболічних ферментів і транспортного білка. Ефективність деяких гормональних контрацептивів у разі одночасного застосування з олапарибом може знижуватися (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

In vitro олапариб інгібує ефлюксний транспортер P-gp (IC50 = 76 мкмоль), не можна виключити клінічно значущої взаємодії олапарибу з субстратами Pgp (наприклад із симвастатином, правастатином, дабігатраном, дигоксином та колхіцином). Для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби цього типу, рекомендується забезпечити належний клінічний моніторинг.

In vitro олапариб, як було доведено, є інгібітором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K. Не можна виключити того, що олапариб здатний зумовлювати зростання експозиції субстратів BCRP (наприклад метотрексату, розувастатину), OATP1B1 (наприклад босентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад метформіну) та OCT2 (наприклад креатиніну сироватки), OAT3 (наприклад фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад метформіну) та MATE2K (наприклад метформіну). Зокрема, слід з обережністю застосовувати олапариб у комбінації з будь-яким статином.

Комбінація з анастрозолом, летрозолом і тамоксифеном

Проводилося клінічне дослідження застосування олапарибу в комбінації з анастрозолом, летрозолом або тамоксифеном. Істотна взаємодія з анастрозолом або летрозолом не спостерігалася, тоді як тамоксифен знижував експозицію олапарибу на 27%. Клінічна значущість цього впливу невідома. Олапариб не чинить негативного впливу на фармакокінетику тамоксифену.

Особливості застосування

Гематологічна токсичність

На тлі застосування препарату Лінпарза були зареєстровані випадки гематологічної токсичності, виявлені клінічно та/або за результатами лабораторних досліджень, що свідчили про анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію та лімфопенію — зазвичай легкого або помірного ступеня тяжкості (1 або 2 за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]). Пацієнтам не слід починати застосування препарату до повного одужання від гематотоксичних ефектів попередньої протипухлинної терапії (рівні гемоглобіну, кількість тромбоцитів та нейтрофілів мають бути ступеня тяжкості ≤ 1 за СТСАЕ). На початковому етапі рекомендується зробити загальний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі гематологічної токсичності тяжкого ступеня або розвитку залежності від переливання крові застосування Лінпарзи слід перервати та провести належне гематологічне дослідження. Якщо показники крові лишаються клінічно патологічними через 4 тижні після того, як застосування препарату тимчасово припинили, рекомендується зробити аналіз кісткового мозку та/або цитогенетичний аналіз крові.

Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз

Частота випадків мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлолейкозу (МДІ/ГМЛ) у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лінпарза у клінічних дослідженнях, включаючи подальше спостереження за тривалістю виживаності, становила < 1,5% і більшість випадків мали летальний наслідок. Тривалість застосування олапарибу пацієнтам, у яких розвинувся МДС/ГМЛ, коливалась від < 6 місяців до > 2 років. В усіх пацієнтів були наявні фактори, що потенційно могли сприяти розвитку МДС/ГМЛ; всі вони вже отримували хіміотерапію препаратами платини. Багато з них також отримували інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променеву терапію. Більшість повідомлень отримані щодо носіїв гермінативної мутації гена 1 або 2 схильності до раку молочної залози (gBRCA1/2). Частота випадків МДС/ГМЛ була аналогічною у пацієнтів з gBRCA1m та gBRCA2m (1,6% та 1,0% відповідно). У деяких пацієнтів в анамнезі були онкологічні захворювання або дисплазія кісткового мозку. Якщо у період застосування Лінпарзи підтверджується наявність МДС та/або ГМЛ, рекомендується припинити застосування препарату Лінпарза та надати пацієнту відповідне лікування.

Пневмоніт

Повідомлялося про випадки пневмоніту, у тому числі з летальним наслідком, у <1,0% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Лінпарза. У повідомленнях не простежувалось чіткої клінічної закономірності виникнення пневмоніту, і у пацієнтів був наявний ряд факторів, що сприяли розвитку цього ускладнення (онкологічні захворювання та/або метастази у легенях, фонова хвороба легень, паління в анамнезі та/або попередня хіміотерапія і радіаційна терапія). У разі появи нових або ускладнення вже наявних симптомів з боку дихальних шляхів, таких як задишка, кашель та пропасниця, або відхилень на рентгенограмі органів грудної клітки застосування Лінпарзи слід перервати та негайно розпочати обстеження. Якщо підтверджується наявність пневмоніту, потрібно припинити застосування Лінпарзи та надати хворому відповідне лікування.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії олапарибу (пригнічення полі(АДФ-рибози)-полімерази [PARP]) препарат Лінпарза може шкідливо впливати на плід у разі застосування у період вагітності. У доклінічних дослідженнях олапариб несприятливо впливав на ембріофетальну виживаність у щурів та спричиняв значні вади розвитку плода при експозиціях, менших за ті, що очікуються при застосуванні рекомендованої для людини дози 400 мг двічі на добу.

Вагітність/контрацепція

Препарат Лінпарза не слід застосовувати в період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два види надійних протизаплідних засобів протягом періоду терапії та впродовж 1 місяця після прийому останньої дози препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.

Взаємодії

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо необхідно одночасно застосувати потужний або помірний інгібітор CYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з препаратом Лінпарза потужних або помірних індукторів CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнт вже приймає препарат Лінпарза і потребує лікування потужним або помірним індуктором CYP3А, лікар повинен враховувати, що ефективність препарату Лінпарза у такому разі може бути значно нижчою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід вагітніти під час лікування препаратом Лінпарза або бути вагітними на початку лікування. Перш ніж починати лікування, усім жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати два надійних методи контрацепції, перш ніж розпочати терапію препаратом Лінпарза, під час лікування та протягом 1 місяця з моменту прийому останньої дози препарату Лінпарза, окрім випадків, коли цілковите утримання від статевих контактів обрано як засіб контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується користуватися двома високоефективними методами контрацепції, що доповнюють один одного.

Оскільки не можна виключити, що олапариб здатний зумовлювати зниження експозиції до субстратів CYP2С9 за рахунок індукції ферменту, ефективність деяких гормональних контрацептивів може бути нижчою у разі одночасного застосування з олапарибом. Таким чином, під час лікування слід розглянути застосування додаткового негормонального методу контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Жінкам з гормональнозалежним типом раку потрібно розглянути можливість застосування двох негормональних методів контрацепції.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію, у тому числі серйозні тератогенні дії та вплив на ембріофетальну виживаність, у щурів при системних експозиціях препарату у вагітних самиць, що були меншими за експозиції, які спостерігаються у людини при застосуванні терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних щодо застосування олапарибу вагітним жінкам немає, однак з огляду на механізм дії препарату його не слід застосовувати у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійними протизаплідними засобами протягом періоду лікування та 1 місяця після прийому останньої дози Лінпарзи (додаткова інформація щодо контрацепції та тестів на вагітність наведена вище).

Годування груддю

Досліджень щодо проникнення олапарибу у грудне молоко тварин не проводили. Невідомо, чи проникає олапариб або його метаболіти у грудне молоко людини. З огляду на фармакологічні властивості препарату його застосування у період грудного вигодовування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу на фертильність відсутні. У дослідженнях на тваринах впливу на запліднення помічено не було, але спостерігався небажаний вплив на ембріофетальну виживаність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Лінпарза помірно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують препарат Лінпарза, можуть з’явитися втома, астенія та запаморочення. Пацієнтам, у яких виникають такі симптоми, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію препаратом Лінпарза слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Перш ніж починати терапію Лінпарзою, необхідно обов’язково переконатися у наявності у пацієнта мутації (гермінальної або у клітинах пухлини) гена схильності до раку молочної залози (BRCA). Статус мутації BRCA має бути визначений у лабораторії із відповідним досвідом за допомогою валідизованого методу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Генетичну консультацію пацієнтів із мутаціями BRCA слід проводити відповідно до місцевих норм та вимог.

Дози

Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 400 мг (8 капсул) двічі на добу, що відповідає загальній добовій дозі 800 мг.

Застосування препарату Лінпарза слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тижнів після завершення останньої дози платиновмісної хіміотерапії.

Застосування препарату рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання. Дані щодо повторної терапії Лінпарзою після подальшого рецидиву відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Важливі відмінності між дозуванням препарату Лінпарза в капсулах та таблетках

Препарат Лінпарза в капсулах (50 мг) не повинен застосовуватися замість препарату Лінпарза в таблетках (100 мг і 150 мг) з дозуванням з точністю до міліграма через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної лікарської форми. Тому треба дотримуватися конкретних рекомендацій з дозування кожної лікарської форми.

Пропущений прийом дози

У разі пропуску прийому дози препарату Лінпарза слід прийняти наступну звичайну дозу у запланований час.

Корекція дози у разі появи побічних реакцій

Лікування можна переривати для корекції побічних реакцій, таких як нудота, блювання, діарея та анемія; також можна зменшити дозу препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу рекомендується знизити до 200 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 400 мг).

Якщо дозу потрібно далі зменшити, рекомендовано зменшити до 100 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Коригування дози у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP3A

Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується, тому слід розглянути застосовування альтернативних засобів. Якщо необхідно одночасно застосувати потужний інгібітор CYP3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 150 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 300 мг). Якщо необхідно одночасно застосувати помірний інгібітор CYP3А, дозу препарату Лінпарза рекомендується зменшити до 200 мг двічі на добу (що дорівнює загальній добовій дозі 400 мг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція початкової дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Рекомендована доза препарату Лінпарза для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 31–50 мл/хв) становить 300 мг двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 600 мг) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) без корекції дозування.

Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв), оскільки безпека та фармакокінетика препарату не досліджувалися у цих пацієнтів. Препарат Лінпарза можна призначати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, тільки якщо користь від такого лікування перевищує потенційний ризик; пацієнт потребує ретельного моніторингу функції нирок та побічних реакцій.

Порушення функції печінки

Препарат Лінпарза можна застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А або В за Чайлдом — П’ю) без корекції дозування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Препарат Лінпарза не рекомендується для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю), оскільки безпеку та фармакокінетику препарату у таких пацієнтів не вивчали.

Пацієнти неєвропеоїдної раси

Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Проте корекція дози з огляду на етнічне походження не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Препарат призначений для перорального застосування.

Оскільки їжа впливає на всмоктування олапарибу, препарат слід приймати щонайменше через 1 годину після їди; після прийому бажано утримуватися від їжі протягом 2 годин.

Діти

Безпеку та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не вивчали.

Дані відсутні.

Передозування

Симптоми передозування не встановлені і спеціального лікування на випадок передозування препаратом Лінпарза не існує. У разі передозування слід вжити загальних підтримуючих заходів та розпочати симптоматичне лікування пацієнта.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки.

На тлі монотерапії препаратом Лінпарза зазвичай спостерігалися легкі або помірно тяжкі побічні реакції (1-го або 2-го ступеня за СТСАЕ), які не вимагали припинення застосування препарату. Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях на тлі монотерапії препаратом Лінпарза (≥ 10% пацієнтів), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, втома, головний біль, дисгевзія, зниження апетиту, запаморочення, кашель, задишка, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія та лейкопенія.

Побічними реакціями ступеня ≥ 3, що спостерігались у >2% пацієнтів, були анемія (17%), нейтропенія (6%), втома / астенія (5%), лейкопенія (3%), тромбоцитопенія (3%) та блювання (2%).

Побічними реакціями, які найчастіше призводили до переривання та/або зменшення дози, були анемія (16,2%), блювання (6,8%), нудота (6,2%), нейтропенія (6,2%) та втома/астенія (6,0%).

Побічними реакціями, які найчастіше призводили до остаточного припинення лікування, були анемія (1,8%), нудота (0,7%), втома/астенія (0,7%) та тромбоцитопенія (0,7%).

Перелік побічних реакцій в формі таблиці

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 2351 пацієнта із солідними пухлинами, які у клінічних дослідженнях отримували лікування препаратом Лінпарза, що застосовувався як монотерапія, відповідно до показання у рекомендованій дозі.

Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані у рамках клінічних досліджень на тлі монотерапії препаратом Лінпарза, де експозиція пацієнтів відома. Реакції зазначено за класами систем органів MedDRA у термінах, яким надається перевага. У кожному класі системи органів побічні реакції, які зазначено термінами переважного використання, розташовані у порядку зниження частоти виникнення, а потім у порядку зниження тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 3. Перелік побічних реакцій.

Класи систем органів за MedDRA	Побічні реакції
Класи систем органів за MedDRA	Частота виникнення побічних реакцій всіх ступенів за CTCAE	Частота виникнення побічних реакцій ступеня тяжкості 3 та вище за CTCAE
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто Анемія^а, нейтропенія^а, лейкопенія^а Часто Тромбоцитопенія^а, лімфопенія^а	Дуже часто Анемія^а Часто Нейтропенія^а, тромбоцитопенія^а, лейкопенія^а Нечасто Лімфопенія^а
Порушення з боку імунної системи	Часто Висип^а Нечасто Гіперчутливість^а, дерматит^а, ангіоневротичний набряк^*	Рідко Висип^а, гіперчутливість^а
З боку обміну речовин та харчування	Дуже часто Зниження апетиту	Нечасто Зниження апетиту
З боку нервової системи	Дуже часто Запаморочення, головний біль, дисгевзія	Нечасто Запаморочення, головний біль
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	Дуже часто Кашель^а	Нечасто Кашель^а
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто Нудота, блювання, діарея, диспепсія Часто Стоматит, біль у верхніх відділах живота	Часто Блювання, діарея, нудота Нечасто Стоматит, біль у верхніх відділах живота
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Рідко Вузлувата еритема
Загальні розлади та стан місця введення	Дуже часто Втома (в тому числі астенія)	Часто Втома (в тому числі астенія)
Результати лабораторних досліджень	Часто Підвищення рівня креатиніну у крові Нечасто Збільшення середнього об’єму еритроцитів	Нечасто Підвищення рівня креатиніну у крові

* Як спостерігається в постмаркетингових умовах.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічна токсичність

Анемія та інші прояви гематологічної токсичності зазвичай невисокого ступеня (ступінь 1 або 2 за СТСАЕ), однак були повідомлення про випадки ступеня тяжкості 3 та вище. Серед небажаних реакцій зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE, про які повідомляли у клінічних дослідженнях, найбільш частою була анемія. Медіана часу до першого прояву анемії становила приблизно 4 тижні (приблизно 7 тижнів для подій зі ступенем тяжкості ≥ 3 за CTCAE). Коригуючі заходи при анемії включали переривання застосування, зниження дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та у разі доцільності — гемотрансфузії. У дослідженні 19 частота анемії становила 22,8% (зі ступенем тяжкості ≥3 за CTCAE — 7,4%), частота випадків переривання застосування, зниження дози та відміни препарату у зв’язку з анемією становила 2,9%, 5,1% і 0% відповідно; 16,2% пацієнтів, які отримували олапариб, потребували проведення протягом лікування однієї та більше гемотрансфузій. Продемонстрована наявність взаємозв’язку експозиція-відповідь між олапарибом і випадками зниження рівня гемоглобіну. У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від вихідного значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для гемоглобіну становила 23%, абсолютної кількості нейтрофілів — 19%, тромбоцитів — 6%, лімфоцитів — 29% і лейкоцитів — 20% (всі% величини апроксимовані).

Частота випадків збільшення середнього об’єму еритроцитів від низького або нормального вихідного значення до перевищення рівня ВМН становила приблизно 58%. Після припинення лікування показники поверталися до норми без жодних явних клінічних наслідків.

На початковому етапі рекомендується зробити клінічний аналіз крові, який слід повторювати щомісяця протягом перших 12 місяців лікування та періодично після цього, щоб виявити клінічно значущі зміни будь-якого показника у період лікування, які можуть вимагати переривання терапії, зниження дози препарату та/або застосування додаткових лікарських засобів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Інші дані лабораторних досліджень

У клінічних дослідженнях препарату Лінпарза частота випадків зміни (зниження) показників від початкового значення зі ступенем тяжкості ≥2 за CTCAE для креатиніну крові становила приблизно 11%. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні медіана підвищення показника становила до 23% (зміна у відсотках порівняно з початковим значенням), підвищення лишалося стабільним у часі, а після припинення лікування значення поверталися до початкового рівня без явних клінічних наслідків. У 90% пацієнтів початкові показники креатиніну відповідали ступеню тяжкості 0 за СТСАЕ, у 10% — ступеню тяжкості 1 за СТСАЕ.

Нудота та блювання

Про нудоту повідомляли зазвичай дуже рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж першого місяця лікування препаратом Лінпарза. Про блювання повідомляли рано, у більшості пацієнтів перші прояви спостерігалися впродовж перших двох місяців лікування препаратом Лінпарза. Щодо нудоти і блювання повідомляли, що у більшості пацієнтів вони мають інтермітуючий характер і їх можна скоригувати перериванням застосування препарату, зниженням його дози та/або терапією антиеметичними засобами. Профілактичне застосування антиеметичної терапії не обов’язкове.

Діти

Досліджень з участю пацієнтів дитячого віку не проводили.

Інші особливі групи пацієнтів

Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через націоанльну систему звітності.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб можна зберігати до 3-x місяців при температурі нижче 30 °С та його необхідно утилізувати після закінчення цього періоду.

Упаковка

По 112 капсул твердих у флаконі з поліетилену високої щільності із поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми та контролем першого відкриття; по 4 флакони у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АстраЗенека ЮК Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.

Лінпарза капсули тверді 50 мг, AstraZeneca (Швеція)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНПАРЗА

(LYNPARZAtm)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

(LYNPARZA^tm)

Лінпарза капсули (Lynparza™ capsules) - Київ Лікарський препарат - ціни