Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження з участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та НДКРЛ суттєво не відрізняються. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тяжка нейтропенія (<0,5×10⁹/л), не пов’язана з епізодами гарячки; тромбоцитопенія: у незначної кількості пацієнтів рівень тромбоцитів був <50×10⁹/л, принаймні один раз під час дослідження; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Нейротоксичність, переважно периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі 3-годинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м² (у 85% випадків — нейротоксичність, у 15% випадків — тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25% випадків — периферична невропатія, у 3% — тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з НДКРЛ і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було продемонстровано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, при цьому у 13% хворих у тяжкій формі.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій можливі локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялося про лущення та/або некроз шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. У деяких випадках реакції в місці ін’єкції спостерігалися або під час тривалого внутрішньовенного вливання, або виникали із затримкою на 7–10 днів після ін’єкції.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто у поєднанні зі сепсисом або дисфункцією декількох органів.

Алопеція спостерігалася у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥ 50% очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*. Останні можна віднести до паклітакселу незалежно від схеми лікування.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках — із летальним наслідком; нечасто — септичний шок; рідко* — пневмонія, перитоніт, сепсис; дуже рідко — псевдомембранозний коліт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* — фебрильна нейтропенія; дуже рідко* — гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: дуже часто — незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто — реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* — анафілактичні реакції; дуже рідко* — анафілактичний шок; частота невідома — бронхоспазм.

Метаболічні розлади: дуже рідко — анорексія, втрата та збільшення маси тіла; частота невідома* — синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко* — стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — нейропатія (переважно периферична нейропатія^**), парестезія, сонливість; часто — депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* — моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* — вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику й ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: нечасто — сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко* — ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози, вищі рекомендованих; частота невідома* — макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння у скловидному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* — ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто — брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто — застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, AV-блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко — серцева недостатність; дуже рідко* — фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто — артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* — шок; частота невідома* — флебіт.

З боку дихальної системи: часто — носова кровотеча; рідко* — задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* — кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто — нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто — сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* — обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* — мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко* — некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — алопеція; часто — транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, акне; нечасто – зміни кольору нігтів; рідко* — свербіж, висипання, еритема, набряк; дуже рідко* — синдром Стівенса–Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити відповідний одяг для захисту від впливу сонця), фолікуліт; частота невідома* — склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто — артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині; частота невідома* — системний червоний вовчак.

Загальні розлади і місцеві реакції: часто — реакції в місцях ін’єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко* — астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто — значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів АСТ, АЛТ і лужної фосфатази; нечасто — значне підвищення рівня білірубіну; рідко* — підвищення рівня креатиніну крові.

^*: як повідомлялося у постмаркетинговому нагляді.

^**: Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко — ниркова недостатність.

Опис деяких побічних реакцій.

У пацієнток із раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АC, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему.

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41% хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, — у 8% пацієнтів. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів, під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів і була тяжкою (<50000 клітин/мм³) у 9% випадків. У 14% пацієнтів зменшилася кількість тромбоцитів до <75000 клітин/мм³ щонайменше один раз під час лікування. Про випадки кровотечі, пов’язані з паклітакселом, повідомляли у < 3% пацієнтів; ці кровотечі було локалізовано.

Анемія (Hb <11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) у 10% випадків. 21% пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вище при введенні паклітакселу в дозі
175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% — тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% — тяжкі).

У хворих на НДКРЛ і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій НДКРЛ (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, гарячка, кашель, висипання, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, синусит, реакції у місцях ін’єкцій. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел із доксорубіцином.

Порушення скорочувальної здатності серця спостерігалися дещо частіше у хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, ніж у хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності була однаковою як при лікуванні паклітакселом, так і у поєднанні з доксорубіцином, і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I–II функціонального класу за класифікацією NYHA: 10% vs 0%, інколи серцева недостатність III–IV функціонального класу: 2% vs 1%). У поодиноких випадках порушення функції серця (у разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом у хворих, які раніше одержували антрацикліни) асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Променевий пневмоніт спостерігався у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію.

Побічні реакції у хворих на СНІД зі саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10⁹/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30–35 діб — у 8% хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) — у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) — у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.

Паклітеро® (Paclitero)

Паклітеро^® (Paclitero)