Як і всі інші хіміотерапевтичні препарати, доксорубіцину гідрохлорид слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Належне ведення терапії і ускладнень можливе лише в умовах відповідних лікувально-діагностичних закладів.

До початку лікування Доксорубіцином медак пацієнти повинні оправитися від гострої токсичності попереднього цитостатичного лікування (наприклад стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій).

До початку або під час лікування доксорубіцином рекомендується проводити такі моніторингові дослідження (частота цих досліджень залежатиме від загального стану пацієнта, дози та супутніх лікарських засобів):

рентгенограма легень, грудної клітки та ЕКГ;
регулярний моніторинг серцевої функції (ФВЛШ за допомогою, наприклад, ЕКГ, УДС (ультразвукове дослідження серця), РАГ (радіонуклідна ангіографія);
щоденний огляд ротової порожнини та гортані щодо змін у слизовій оболонці;
аналізи крові: гематокрит, тромбоцити, диференційний підрахунок лейкоцитів, АСТ, АЛТ, ЛДГ, білірубін, сечова кислота.

Функцію нирок також слід перевіряти до і під час терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність

Прояви кардіотоксичності можуть розвинутися в ранньому (гостра кардіотоксичність) або пізньому (відстрочена кардіотоксичність) періоді після застосування антрациклінів.

Ранні (гострі) прояви кардіотоксичності (дозозалежні)

Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину, в першу чергу, полягають у синусовій тахікардії та/або змінах електрокардіограми, таких як неспецифічні зміни інтервалу та зубців ST-T. Повідомлялося також про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердно-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Ці симптоми, як правило, вказують на гостру минущу кардіотоксичність. Вирівнювання і розширення QRS-комплексу поза нормальними межами може вказувати на кардіоміопатію, спричинену доксорубіцину гідрохлоридом. Як правило, у пацієнтів з нормальним початковим значенням ФВЛШ (фракції викиду лівого шлуночка, 50%) 10% зменшення абсолютної величини або зниження нижче 50% порогу вказує на дисфункцію серця, і в таких випадках лікування доксорубіцину гідрохлоридом слід ретельно зважити.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності (дозозалежні)

Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає в пізній період застосування доксорубіцину або через 2–3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів, через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням ФВЛШ (фракції викиду лівого шлуночка) та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відмічені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.

Функцію серця слід оцінювати до початку лікування доксорубіцином і контролювати її протягом курсу лікування з метою зменшення ризику розвитку тяжких порушень з боку серця. Ризик може бути зменшений при регулярному моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) протягом курсу лікування з припиненням застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Відповідний кількісний метод для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включає багатопроекційну радіонуклідну ангіографію (MUGA) або ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендується оцінювати початковий стан серця за допомогою ЕКГ та MUGA або ЕхоКГ, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Регулярне визначення ФВЛШ за допомогою MUGA або ЕхоКГ особливо важливе при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Оцінку слід проводити за допомогою одного і того самого методу протягом усього періоду спостереження.

Вірогідність розвитку застійної серцевої недостатності, за оцінками, становить приблизно 1–2% при кумулятивній дозі 300 мг/м² і повільно зростає при збільшенні загальної кумулятивної дози до 450–550 мг/м². При подальшому збільшенні дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності стрімко зростає, тому рекомендується не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м². Якщо у пацієнта є інші потенційні фактори ризику кардіотоксичності (серцево-судинні захворювання в анамнезі, попередня терапія іншими антрациклінами або антраценедіонами, попередня або супутня променева терапія середостіння чи перикардіальної зони, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скоротливу функцію серця, включаючи циклофосфамід і 5-фторурацил), кардіотоксичний вплив доксорубіцину може проявитися при застосуванні більш низьких кумулятивних доз, тому слід ретельно контролювати функцію серця. Функцію нирок також слід перевіряти до і під час терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дітей та підлітків підвищений ризик розвитку пізньої кардіотоксичності при застосуванні доксорубіцину. У жінок може бути більший ризик кардіотоксичності, ніж у чоловіків. Для контролю за можливим розвитком проявів кардіотоксичності рекомендовано періодичний контроль функції сердця.

Існує ймовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Попереднє лікування дигоксином (250 мкг на добу, починаючи з 7 дня до застосування доксорубіцину) продемонструвало захисну дію щодо кардіотоксичного впливу доксорубіцину. Рання клінічна діагностика ураження міокарда, спричиненого доксорубіцином, є важливою для користі фармакологічного лікування. Показано лікування дигіталісом, діуретиками, обмеження споживання натрію та постільний режим. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними агентами, особливо препаратами з тривалим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу є змінним. Трастузумаб може залишатися в кровообігу до 7 місяців. Таким чином, лікарі повинні уникати призначення терапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після припинення застосування трастузумабу. Якщо це неможливо, слід ретельно контролювати серцеву функцію пацієнта.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, зокрема зменшення кількості лейкоцитів, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах лейкопенія зазвичай є транзиторною досягає максимуму на 10–14-й день після введення препарату і повертається до норми, як правило, на 21-й день.

Під час лікування відповідними дозами доксорубіцину кількість лейкоцитів може зменшитися до 1000/мм³. Слід також контролювати рівні еритроцитів та тромбоцитів, оскільки їх рівень може також знижуватися. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або смерть.

Мієлосупресія найчастіше спостерігається у пацієнтів, яким проводилась екстенсивна радіотерапія, при інфільтрації пухлини у кістки, при порушенні функції печінки (якщо відповідне зменшення дози не було прийняте) та при одночасному застосуванні інших мієлосупресивних засобів. При гематологічній токсичності може бути необхідним зниження дози доксорубіцину, припинення або відстрочення його застосування. Внаслідок тяжкої стійкої мієлосупресії можуть розвинутися кровотеча або суперінфекція. Тому необхідний ретельний контроль гематологічних показників у зв`язку з мієлосупресивним впливом препарату.

Рідко повідомлялося про випадки вторинного гострого мієлолейкозу із прелейкемічною фазою або без неї у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами. У таких випадках латентний період може бути коротким (1–3 роки).

Радіотерапія

Особливої обережності слід дотримуватись пацієнтам, яким проводилась радіотерапія раніше, проводиться на даний час сумісно із застосуванням доксорубіцину або планується проводитись надалі. Ці пацієнти мають особливий ризик розвитку місцевих реакцій в ділянці опромінення (анамнестичний радіаційний феномен). У зв’язку з цим повідомлялося про тяжкі, іноді летальні випадки гепатотоксичності (ураження печінки). У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію в медіастинальну ділянку, посилюється кардіотоксичність доксорубіцину. У такому випадку максимальна кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м² площі поверхні тіла.

Імунодепресія

Доксорубіцин медак — сильний, але тимчасово діючий імунодепресант. Слід вживати відповідних заходів, щоб уникнути розвитку вторинної інфекції.

Вакцинація

Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам з ослабленим імунітетом внаслідок застосування хіміопрепаратів, у тому числі доксорубіцину, може призвести до розвитку тяжких або навіть летальних інфекцій. Пацієнтам, яким призначено доксорубіцин, слід уникати щеплень живими вакцинами. Дозволяється вводити убиті та інактивовані вакцини, проте реакція на щеплення може бути ослаблена. Слід уникати контакту з особами, які нещодавно були щеплені проти поліомієліту.

Посилення токсичності

Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, мукозиту, спричиненого променевою терапією, посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину і токсичності стрептозоцину або метотрексату.

Порушення функції печінки

Токсичність Доксорубіцину медак в рекомендованих дозах збільшується при порушенні функції печінки. Тому перед початком терапії рекомендується проводити оцінку функції печінки, використовуючи стандартні клінічні лабораторні дослідження, такі як визначення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), аспартатамінотрансферази (AСT), лужної фосфатази, білірубіну та БСФ. У разі необхідності дозу препарату слід відповідно зменшити.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності.

Доксорубіцин медак проявляв генотоксичні та мутагенні властивості в тестах in vitro та in vivo.

У жінок Доксорубіцин медак може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин медак проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути необоротними; однак повідомлялось, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може статися через кілька років після завершення терапії.

Реакції у місці введення препарату

При надто швидкому введенні доксорубіцину може спостерігатися місцева еритема вздовж вени, а також почервоніння обличчя.

При внутрішньовенному введенні доксорубіцину відчуття гострого болю або печіння є ознаками екстравазації. Навіть якщо зворотній потік крові при видаленні інфузійної голки хороший, ін’єкцію чи інфузію слід негайно припинити і продовжити в іншу вену..

Помилкові ін’єкції навколо вени призводять до місцевого некрозу та тромбофлебіту. Відчуття печіння в області інфузійної голки свідчить про введення навколо вени. Якщо відбувається екстравазація, інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку слід ненадовго залишити на місці, а потім видалити після короткої аспірації.

У разі екстравазації розпочніть внутрішньовенну інфузію дексразоксану не пізніше ніж через 6 годин після екстравазації. У випадку, якщо дексразоксан протипоказаний, рекомендується застосовувати 99% диметилсульфоксиду (ДМСО) місцево на ділянку, що вдвічі перевищує відповідну область (4 краплі на 10 см² поверхні шкіри), і повторювати це тричі на день протягом періоду не менше 14 днів. За необхідності слід розглянути питання про спрощення. Через антагоністичний механізм область слід охолодити після застосування ДМСО (звуження судин проти розширення судин), наприклад, для зменшення болю. Не використовуйте ДМСО у пацієнтів, які отримують дексразоксан для лікування антрациклінової екстравазації. Інші заходи розглядаються в літературі суперечливо і не мають певного значення.

Доксорубіцин медак не можна вводити інтратекально, внутрішньом’язово або шляхом тривалої інфузії. Пряма внутрішньовенна інфузія не рекомендується у зв`язку з можливістю ушкодження тканин у разі просочення інфузійного розчину у тканини. Якщо використовується центральний венозний катетер, введення доксорубіцину рекомендується здійснювати у розчині натрію хлориду 0,9%.

Інше

Слід також дотримуватись обережності при одночасній або попередній променевій терапії в медіастинальну/перикардіальну ділянку або після лікування іншими кардіотоксичними препаратами.

Доксорубіцин медак може спричинити гіперурикемію внаслідок широкого катаболізму пурину, що супроводжується швидким лізисом клітин пухлини, викликаним препаратом (синдром лізису пухлини). Після початку лікування необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові, калію, кальцію фосфату та креатиніну. Гідратація, форсований діурез і профілактика алопуринолом для запобігання гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Введення лікарського засобу не слід повторювати, якщо розвивається пригнічення кісткового мозку або виникають виразки слизової оболонки щік. Останнім може передувати відчуття печіння в щоці, тому повторне введення за наявності цього симптому не рекомендується.

Доксорубіцин викликає нудоту.

Мукозит найчастіше розвивається через 5–10 днів після лікування і зазвичай починається як відчуття печіння в ротовій порожнині та глотці. Він може охоплювати піхву, пряму кишку та стравохід і прогресувати до виразки з ризиком вторинної інфекції, але зазвичай зникає через 10 днів. Мукозит може бути важким у пацієнтів, які раніше проходили опромінення слизових оболонок.

У поодиноких випадках повідомлялося про тромбофлебіт і тромбоемболічні прояви, включаючи легеневу емболію (іноді з летальним наслідком).

Натрій

Цей лікарський засіб містить 0,154 ммоль (або 3,54 мг) натрію на мл розчину для інфузій, що слід враховувати пацієнтам, які харчуються натрієвою дієтою. Різні розміри упаковки цього лікарського засобу містять такі кількості натрію:

Флакон на 5 мл: Ця форма випуску містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільна від натрію.

Флакон на 10 мл: ця форма випуску містить 35,42 мг натрію, що відповідає 1,77% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини.

Флакон на 25 мл: ця форма випуску містить 88,55 мг натрію, що еквівалентно 4,43% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини.

Флакон на 100 мл: ця форма випуску містить 354,20 мг натрію, що відповідає 17,71% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини.

Внутрішньоміхурове введення

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, часте сечовипускання, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, некроз стінки міхура). Особливу увагу слід приділяти проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри, спричиненої інвазією внутрішньоміхурової пухлини).

Внутрішньоміхурове введення протипоказано при пухлинах, які проросли крізь стінку сечового міхура.

Внутрішньоміхурове введення препарату не слід проводити пацієнтам з проліферуючими пухлинами, які проросли крізь стінку сечового міхура, при наявності інфекцій сечовивідних шляхів, запальних захворювань сечового міхура.

Пацієнта слід попередити, що сеча може набувати червонуватого кольору, особливо в перші дні після застосування (перший аналіз), але це не причина для тривоги.

Цей лікарський препарат містить 3,5 мг натрію на 1 мл розчину доксорубіцину гідро- хлориду, розчину для інфузій. Це слід враховувати пацієнтам, які перебувають на безсольовій дієті.