Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Раміприлат, активний метаболіт проліків − раміприлу, є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (синоніми: АПФ; кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ (активну судинозвужувальну речовину) та розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводять до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при артеріальній гіпертензії), ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.

Антигіпертензивні властивості.

Прийом раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) не відбувається. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1−2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3−6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.

При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3−4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Серцева недостатність.

Доведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками та, якщо необхідно, серцевими глікозидами раміприл є ефективним для пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ−IV функціональних класів за NYHA. Препарат виявляє сприятливий вплив на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, загального периферичного судинного опору, підвищення серцевого викиду і покращення серцевого індексу). Він також зменшує нейроендокринну активацію.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика серцево-судинних захворювань/нефропротекція.

Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9 200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності або паління).

Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно зменшує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і у комбінації (первинна комбінована кінцева точка).

Таблиця 1

Дослідження HOPE: основні результати

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчався ефект, що виникав при додаванні раміприлу у дозі 10 мг до існуючої схеми лікування порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним артеріальним тиском, більшість із яких хворіла на цукровий діабет 2-го типу (і мала щонайменше один фактор серцево-судинного ризику).

Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4%) учасників дослідження, які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; 95% ДІ [3–40], p = 0,027.

Дослідження REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах, проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження ШКФ у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним артеріальним тиском (віком 18−70 років), у яких спостерігалася легка (середня кількість виведеного білка із сечею > 1 та < 3 г на добу) або тяжка середня кількість виведення білка з сечею (≥ 3 г на добу) протеїнурія внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.

Результати основного аналізу стану пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки була доведена користь від лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження ШКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо: −0,54 (0,66) порівняно з −0,88 (1,03) мл/хв/місяць, p = 0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила [0,34−0,03−0,65] мл/хв/місяць та приблизно 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів групи раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки — подвоєння концентрації креатиніну у плазмі крові та/або термінальна стадія захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) порівняно із 45,5% у групі плацебо (p =0,02).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у ветеранів)] вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та смертності, тоді як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.

Отже, інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам із діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE (дослідження впливу аліскірену на стан пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II для пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно із групою прийому плацебо було відмічено більшу частоту летальних випадків через серцево-судинні захворювання та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які являли собою особливий інтерес (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).

Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда.

У дослідженні AIRE брали участь понад 2000 пацієнтів з минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3–10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду подальшого спостереження, який у середньому становив 15 місяців, кількість летальних випадків у групі пацієнтів, які отримувала раміприл, становила 16,9%, а у групі плацебо — 22,6%. Це означає абсолютне зниження летальних випадків на 5,7% та відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ [11−40%]).

У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження за участю 244 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією (у 73% з яких була первинна артеріальна гіпертензія) віком 6−16 років учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25 мг, 5 мг та 20 мг з розрахунку за масою тіла. Після 4 тижнів було виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої точки — зниження систолічного артеріального тиску, однак він знижував діастолічний тиск при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Було показано, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний і діастолічний артеріальний тиск на статистично значущу величину у дітей із підтвердженою артеріальною гіпертензією.

Такого ефекту не спостерігалося у процесі 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, де оцінювався ефект відміни лікарського засобу і в якому взяли участь 218 педіатричних пацієнтів віком 6−16 років (у 75% з них була первинна артеріальна гіпертензія). У процесі цього дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищення як діастолічного, так і систолічного тиску, проте воно не було статистично значущим для повернення тиску до вихідного рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу [низькі дози (0,625 мг–2,5 мг), середні дози (2,5 мг–10 мг) або високі дози (5 мг–20 мг)] з розрахунку за масою тіла. У досліджуваній педіатричній популяції раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56%, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування раміприлу у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45%.

C_max раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2−4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно на 4-й день лікування.

Розподіл.

Зв'язування раміприлу з білками плазми крові становить приблизно 73%, а раміприлату — 56%.

Метаболізм.

Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення.

Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові багатофазне. Через потужне насичувальне зв'язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв'язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.

Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний період напіввиведення становить 13−17 годин для доз 5−10 мг і більше для нижчих доз (1,25−2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв'язування з раміприлатом є насичувальною. При пероральному прийомі разової дози препарату ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату у плазмі, яка знижується повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти із порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був сповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівні раміприлу у плазмі крові у цих пацієнтів були підвищені. Втім C_max раміприлату у цих пацієнтів не відрізняються від такої в осіб із нормальною функцією печінки.

Період годування груддю.

Після застосування одноразової дози раміприлу перорально його рівні в грудному молоці були нижче межі виявлення. Однак ефект при багаторазовому застосуванні не відомий.

Педіатрична популяція.

Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджувався у 30 педіатричних пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком 2−16 років з масою тіла >10 кг. Після застосування доз від 0,05 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. C_max раміприлату досягалася через 2−3 години. Кліренс раміприлату значною мірою корелював з логарифмом маси тіла (p

Доклінічні дані з безпеки.

При пероральному застосуванні препарату тваринам з'ясувалося, що раміприл не спричиняє гострих токсичних явищ. Дослідження із тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, було помічено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, що є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щурі, собаки та мавпи переносили добові дози препарату, які становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.

Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах, кролях та мавпах, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не спостерігався ані у самців, ані у самиць щурів.

Введення раміприлу самицям щурів під час вагітності та лактації призводило до необоротного ушкодження нирок (розширення ниркової миски) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.

Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.