Фармакодинаміка.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).

Як і для інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. Є дані, що на доклінічному етапі меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% від інтервалу дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів), зниження спорідненості з цільовими PBP, підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

Були зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин або присутність ефлюксного (-их) насоса (-ів).

Граничні значення МІС, що були визначені у ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені нижче.

Таблиця 1

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25/л мг/л.

²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на даний час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості відносно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і, якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності, ізоляти мають реєструватися як стійкі.

³Чутливість стафілококів до меропенему прогнозується, виходячи із даних чутливості до метициліну.

⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.

⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному виходячи з даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці та виносках.

Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче зазначаються патогенні мікроорганізми з огляду на клінічний досвід і терапевтичні протоколи лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis⁶; Staphylococcus aureus (метицилінчутливий)⁷; Staphylococcus species (метицилінчутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В); група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).

Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамнегативні анаероби: Bacteroides caccae; група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium^6,8.

Грамнегативні аероби: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

За своєю природою резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Інші мікроорганізми: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.

⁷Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

⁸Показник резистентності > 50% в одній або кількох країнах ЄС.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11–27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг у вигляді інфузії протягом 30 хвилин середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становлять 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігається.

Є дані, що при введенні меропенему у дозі 1000 мг кожні 8 годин пацієнтам після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій були виявлені значення показників C_max і періоду напіввиведення, які відповідають показникам здорових людей, але більший об'єм розподілу (27 л).

Розподіл. Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становить приблизно 2% і не залежить від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є значно менше вираженим після 30-хвилинної інфузії. Меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм. Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення. Меропенем, у першу чергу, виводиться у незміненому вигляді нирками; близько 70% (50–75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом являє собою лише близько 2% дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший період напіввиведення для меропенему. Характерне збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33–74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4–23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно вищі у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.

Печінкова недостатність. Є дані про відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Діти. Є дані щодо фармакокінетики у дітей (у т.ч. немовлят) з інфекцією: при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг значення C_max наближаються до значень C_max у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. Середні значення кліренсу меропенему становлять 5,8 мл/хв/кг (6–12 років), 6,2 мл/хв/кг (2–5 років), 5,3 мл/хв/кг (6–23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2–5 місяців). Приблизно 60% дози виводиться з сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12% — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.

Пацієнти літнього віку. Дані фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65–80 років) свідчать про зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаним з віком, а також про незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.