Брадіаритмія

Початок лікування фінголімодом супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема, є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень у середньому повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індукованих фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму та виміряти АТ. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з дозування 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу, а також провести спостереження після другого прийому препарату Гіленія.

Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).

Вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування фінголімодом і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування препаратом. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак чи симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму чи вираженої брадикардії препарат Гіленія протипоказано призначати пацієнтам з синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або рецидивуючими втратами свідомості в анамнезі, зупинкою серця в анамнезі та пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночої статі) або > 450 мс (дорослі та діти чоловічої статі), неконтрольованою гіпертензією або тяжким апное уві сні (див. також розділ «Протипоказання»).

Лікування препаратом Гіленія у таких пацієнтів слід розглядати, тільки якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фінголімоду пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол) не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією (див. розділ «Протипоказання»).

Досвід застосування препарату Гіленія пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл або дилтіазем), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (такими як івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень (див. також розділ «Побічні реакції», Брадіаритмія), супутнє застосування цих засобів під час початку лікування може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Гіленія в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Призначення препарату Гіленія цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Гіленія рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо лікування препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подовження інтервалу QT

У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90% ДІ ≤ 13,0 мсек. Залежності подовження інтервалу QTc від дози фінголімоду або експозиції/відповіді немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів з розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT у клінічні дослідження включені не були.

Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад з гіпокаліємією або вродженим подовженням інтервалу QT.

Імуносупресія

Фінголімод чинить імуносупресивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку інфекцій, в тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями чи відомими факторами, такими як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожному конкретному випадку (див. також розділи «Особливості застосування», Інфекції та Новоутворення на шкірі; та розділ «Побічні реакції», Лімфома).

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією фінголімоду є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20–30% від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині (див. розділ «Фармакодинаміка»).

До початку лікування препаратом Гіленія повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом останніх 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в клінічних дослідженнях тимчасово припиняли лікування фінголімодом пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л.

Початок лікування препаратом Гіленія слід відкласти пацієнтам з гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

Дія препарату Гіленія на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, слід розглянути можливість звернення до лікаря, який має досвід лікування таких інфекцій. Протягом лікування препаратом Гіленія пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.

Слід розглянути тимчасове припинення застосування препарату Гіленія у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь/ризик.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження стосовно виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.

Герпесна вірусна інфекція

Серйозні, небезпечні для життя, а часом і летальні випадки енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинені вірусами простого герпесу та вітряної віспи, спостерігалися у будь-який час протягом лікування препаратом Гіленія. У разі виникнення герпетичного енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту слід припинити прийом препарату Гіленія та призначити прийнятне лікування відповідної інфекції.

До початку терапії препаратом Гіленія слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Рекомендується, щоб до початку терапії фінголімодом пацієнти, в яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), пройшли тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом Гіленія (див. розділ «Побічні реакції») пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи. Початок лікування фінголімодом слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Криптококовий менінгіт

Повідомлялося про випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду після приблизно 2–3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад з головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад з лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У післяреєстраційний період під час лікування фінголімодом фіксувалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»).
ПМЛ — це опортуністична інфекція, яку викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до смерті або тяжкої інвалідності. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2–3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ були у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (як правило, МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Результати МРТ можуть вказати на захворювання до клінічних ознак або симптомів. Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, що знаходяться в групі ризику розвитку ПМЛ. Повідомлялося про випадки безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рідині у пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною метою та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.

Вірус папіломи людини (ВПЛ)

Повідомлялося, про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний з ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах (див. розділ «Побічні реакції»). Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.

Макулярний набряк

У 0,5% пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк в більшості випадків спостерігався протягом перших 3–4 місяців лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Таким чином, через 3–4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений (див. розділ «Побічні реакції»). Не вивчалося застосування Фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Пацієнтам з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.

Продовження застосування фінголімоду пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось.

У разі розвитку макулярного набряку у пацієнта рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Ураження печінки

Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гаммаглутамілтрансферази (ГГТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. Також повідомлялося про деякі випадки гострої печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, та клінічно значуще ураження печінки. Ознаки ураження печінки, включаючи помітно підвищений рівень печінкових ферментів у сироватці крові та підвищений рівень загального білірубіну, спостерігалися вже через десять днів після першої дози, а також після тривалого застосування. Під час проведення клінічних досліджень у 8% пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9% пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8% пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 0,9% пацієнтів, які одержували плацебо.

У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало в будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

Фінголімод не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю). Препарат Гіленія цим пацієнтам призначати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Через імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ та рівня білірубіну у сироватці протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично до 2 місяців після припинення прийому препарату Гіленія. У разі відсутності клінічних симптомів, якщо рівні печінкових трансаміназ перевищують ВМН у > 3, але < 5 разів без збільшення рівня білірубіну у сироватці крові, потрібний більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, щоб визначити, чи відбуватиметься подальше збільшення, та для того, щоб визначити, чи існує альтернативна етіологія дисфункції печінки. Якщо рівні печінкових трансаміназ принаймні в 5 разів перевищують ВМН або принаймні в 3 рази вище ВМН, що пов’язано з будь-яким збільшенням рівня білірубіну в сироватці крові, прийом препарату Гіленія слід припинити. Слід продовжувати моніторинг функції печінки. У разі нормалізації рівнів трансаміназ у сироватці крові (у тому числі, якщо виявлена альтернативна причина дисфункції печінки) прийом препарату Гіленія може бути відновлений на основі ретельної оцінки користі та ризику для пацієнта.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота з нез’ясованої причини, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча невідомої етіології, слід негайно перевірити активність печінкових ферментів та білірубіну, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити терапію.

Лікування не слід відновлювати, якщо неможливо встановити вірогідну альтернативну етіологію ознак та симптомів ураження печінки.

Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату Гіленія у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Гіленія пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, які не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, слід дотримуватися особливих застережних заходів при прийомі препарату Гіленія.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт. ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт. ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5% пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3% пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV₁) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні фінголімоду з 1-го місяця лікування і зберігалися стабільними згодом. Препарат Гіленія слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату
в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити препарат.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки фінголімоду при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на препарат Гіленія. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на препарат Гіленія необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування препарату Гіленія, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферон бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом препарату Гіленія можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату. Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування препаратом Гіленія.

Наталізумаб або терифлуномід

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу період його виведення звичайно триває до 2–3 місяців після припинення застосування.

Терифлуномід також повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду з плазми крові може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено в короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива — період вимивання не менше 3,5 місяця.

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на препарат Гіленія. Рекомендується ретельна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретному випадку.

Алемтузумаб

Алемтузумаб має глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом Гіленія після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.

Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначення потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом з потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Злоякісні утворення

Новоутворення на шкірі

Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланому, плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному Меркеля, у пацієнтів, які отримували препарат Гіленія (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування та кожні 6–12 місяців, зважаючи на клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.

Оскільки існує потенційний ризик росту злоякісних пухлин, пацієнти, які приймають фінголімод, мають бути попереджені про ризики, пов’язані із перебуванням під сонячними променями без захисту. Цим пацієнтам протипоказана супутня УФ-B-фототерапія чи ПУВА-терапія (фотохіміотерапія).

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Зафіксовані випадки були неоднорідні за своєю природою, головним чином це була неходжкінська лімфома, включаючи В-клітинні та Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides). Також зафіксовано летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна — Барр (EBV). При підозрі на лімфому слід припинити терапію.

Тумефактивні ураження

Рідкісні випадки тумефактивних уражень, пов’язаних з рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових умовах. У разі тяжких рецидивів слід проводити МРТ для виключення тумефактивних уражень. Припинення терапії повинно розглядатися лікарем у кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальної користі та ризиків.

Повернення активності захворювання (рикошет) після припинення терапії фінголімодом

У постмаркетинговий період рідко спостерігалося тяжке загострення захворювання у деяких пацієнтів, які припиняли приймати фінголімод. Як правило, це відбувалося протягом
12 тижнів після припинення прийому фінголімоду, але також виникало протягом періоду до 24 тижнів після припинення прийому фінголімоду. Обережність також показана при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припинення прийому фінголімоду вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву надзвичайно високої активності захворювання. Тому стан пацієнтів слід контролювати на наявність відповідних ознак та симптомів та за необхідності розпочинати відповідне лікування.

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Гіленія необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод з кровотоку (див. розділ «Фармакокінетика»). У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1–2 місяців після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»), проте повне повернення до нормального діапазону у деяких пацієнтів може зайняти значно більше часу. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Гіленія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

Інтерференція із серологічними тестами

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гіленія. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Діти

Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливості застосування для дорослих також стосуються і дітей.

Зокрема, при призначенні препарату Гіленія дітям слід відмітити нижчезазначене:

дотримуватися застережних заходів під час застосування першої дози (див. «Брадіаритмія»). Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на дозу 0,5 мг;
у контрольованому педіатричному дослідженні D2311 повідомлялося про випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою виникнення у пацієнтів, які отримували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які отримували інтерферон бета-1а. При застосуванні цій підгрупі необхідна обережність (див. розділ «Побічні реакції», Діти);
легке ізольоване підвищення білірубіну відмічено у дітей, що застосовують препарат Гіленія;
педіатричним пацієнтам рекомендується пройти всі вакцинації відповідно до діючих рекомендацій щодо вакцинації перед початком терапії препаратом Гіленія (див. «Інфекції»);
є дуже обмежена кількість даних щодо застосування дітям віком від 10 до 12 років з масою тіла менше 40 кг або на стадії Таннера < 2 (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Застосування цим підгрупам потребує обережності через дуже обмежені дані, наявні в клінічному дослідженні;
дані щодо безпеки при тривалому застосуванні дітям відсутні.