Фармакодинаміка. Левофлоксацин — це синтетичний антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів, S-енантіомер рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.

Як антибактеріальний препарат із групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу ІV.

Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові (С_max) або площі під кривою «концентрація-час» (АUC) та мінімальної інгібуючої (подавляючої) концентрації (МІК (МПК)).

Основний механізм резистентності є наслідком мутації у генах gyr-A. In vitro існує перехресна резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами.

Завдяки механізму дії зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами протибактеріальних засобів.

Рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) граничні значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлені у таблиці 3 тестування МІК (мг/л).

Таблиця 3.

Клінічні граничні значення МІК EUCAST для левофлоксацину (20.06.2006)

Патоген	Чутливі	Резистентні
Enterobacteriacae	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Pseudomonas spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Acinetobacter spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
Staphylococcus spp.	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
S.pneumoniae¹	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
H. influenzae M.catarrhalis²	≤ 1 мг/л	> 1 мг/л
Межові значення, не пов'язані з видами³	≤ 1 мг/л	> 2 мг/л
¹Граничне значення МІК між чутливими та проміжно чутливими (помірно резистентними) штамами було збільшено з 1 до 2 з метою стримування росту диких штамів цього мікроорганізму, що демонструють варіабельність зазначеного параметра. Граничні значення стосуються терапії високих доз. ²Штами з величинами МІК вищими граничного значення між чутливими та проміжно чутливими (помірно резистентними) штамами, є дуже рідкісними або про них ще не повідомлялося. Тести на ідентифікацію та протимікробну чутливість на будь-якому такому ізоляті слід повторити, і, якщо результат буде підтверджено, надіслати ізолят у довідкову лабораторію. ³Граничні значення МІК, не пов'язані з видами, були визначені переважно, за даними фармакокінетики/фармакодинаміки та є незалежними від розподілу МІК певних видів. Граничні значення МІК використовуються лише для видів, яким не було визначено конкретне для виду межове значення, та не використовуються для видів, де не рекомендується тестування на чутливість чи для яких існує недостатньо доказів щодо сумнівних видів (Enterococcus, Neisseria, грамнегативні анаероби).

Рекомендовані CLSI (Інститутом клінічних та лабораторних стандартів, раніше — NCCLS) граничні значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі від проміжно чутливих організмів та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлено у таблиці 4, для тестування МІК (мкг/мл) чи диско-дифузного методу (діаметр зони [мм] з використанням диску з левофлоксацином 5 мкг).

Таблиця 4.

Рекомендовані CLSI граничні значення МІК та диско-дифузного методу для левофлоксацину (М100-S17, 2007)

Патоген	Чутливі	Резистентні
Enterobacteriacae	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Не Enterobacteriacae	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Acinetobacter spp.	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Stenotrophomonas maltophilia	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Staphylococcus spp.	≤ 1 мкг/мл ≥19 мм	≥ 4 мкг/мл ≤ 15 мм
Enterococcus spp.	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
H. influenzae M.catarrhalis¹	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
Бета-гемолітичний Streptococcus	≤ 2 мкг/мл ≥17 мм	≥ 8 мкг/мл ≤ 13 мм
¹ Відсутність чи рідкісне поширення резистентних штамів попередньо виключає визначення будь-яких категорій результатів, інших, ніж «чутливі». Для штамів, що дають результати, які свідчать про «нечутливу» категорію, ідентифікація організмів та результати тестів на протимікробну чутливість мають бути підтверджені довідковою лабораторією з використаннням еталонного методу розведень CLSI.

Антибактеріальний спектр

Поширеність резистентності для вибраних видів може варіюватися географічно та з часом. Бажано отримати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності слід звернутися за порадою до спеціаліста, коли місцева поширеність резистентності є такою, що корисність агента щонайменше при деяких типах інфекцій є сумнівною.

Зазвичай чутливі види
Аеробні грампозитивні бактерії
Staphylococcus aureus* метицилінчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, група С і G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*
Аеробні грамнегативні бактерії
Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para- influenzae*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri
Анаеробні бактерії
Peptostreptococcus
Інші
Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Види, для яких набута (вторинна) резистентність може бути проблематичною
Аеробні грампозитивні бактерії
Enterococcus faecalis*, Staphylococcus aureus метицилінрезистентний, Staphylococcus coagulase spp.
Аеробні грамнегативні бактерії
Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*
Анаеробні бактерії
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus** , Bacteroides thetaiotamicron** , Bacteroides vulgatus**, Clostridium difficile**

* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих ізолятів у затверджених клінічних показаннях.

** Природна проміжна чутливість.

Інші дані

Госпітальні інфекції, спричинені P.aeruginosa, можуть потребувати комбінованої терапії.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Немає суттєвої різниці щодо фармакокінетики левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального застосування.

Після внутрішньовенного введення препарат накопичується у слизовій оболонці бронхів та бронхіальному секреті тканини легенів (концентрація у легенях перевищує таку у плазмі крові), сечі. У спинномозкову рідину левофлоксацин потрапляє мало.

Розподіл

Приблизно 30–40% левофлоксацину зв'язується з протеїном сироватки крові. Кумуляційний ефект багаторазового застосування левофлоксацину у дозі 500 мг 1 раз на добу практично відсутній. Існує незначний, але передбачуваний кумуляційний ефект після застосування доз по 500 мг двічі на добу. Стабільний стан досягається протягом 3 днів.

Проникнення у тканини та рідини організму

Проникнення у слизову оболонку бронхів, бронхіальний секрет тканин легенів (БСТЛ)

Максимальна концентрація левофлоксацину у слизовій оболонці бронхів та бронхіальному секреті легенів після застосування 500 мг перорально становили 8,3 мкг/г та 10,8 мкг/мл відповідно. Ці показники досягалися протягом 1 години після прийому препарату.

Проникнення у тканини легенів

Максимальні концентрації левофлоксацину у тканинах легенів після застосування 500 мг перорально становили приблизно 11,3 мкг/г та досягалися через 4–6 годин після застосування препарату. Концентрація у легенях перевищує таку у плазмі крові.

Проникнення у вміст міхура

Максимальні концентрації левофлоксацину 4,0–6,7 мкг/мл у вмісті міхура досягалися через 2–4 години після прийому препарату протягом 3 днів застосування у дозах 500 мг 1 раз чи 2 рази на добу відповідно.

Проникнення у цереброспінальну (спинномозкову) рідину

Левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.

Проникнення у тканини простати

Після застосування 500 мг левофлоксацину 1 раз на добу протягом 3 днів середні концентрації у тканині простати досягали 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г та 2,0 мкг/г відповідно через 2 години, 6 годин на 24 години; середній коефіцієнт концентрацій простата/плазма становив 1,84.

Концентрація у сечі

Середня концентрація у сечі через 8–12 годин після одноразового прийому перорально дози 150 мг, 300 мг чи 500 мг левофлоксацину становила 44 мг/л, 91 мг/л та 200 мг/л відповідно.

Біотрансформація

Левофлоксацин метаболізується дуже незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацин N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5% кількості препарату, що виділяється з сечею. Левофлоксацин є стереохімічно стабільним та не підлягає інверсії хоральної структури.

Виведення

Після перорального та внутрішньовенного введення левофлоксацин виводиться з плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6–8 годин). Виведення відбувається зазвичай нирками (понад 85% введеної дози).

Немає суттєвої різниці у фармакокінетиці левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального застосування, що свідчить про те, що ці шляхи (пероральний та внутрішньовенний) є взаємозамінними.

Лінійність

Левофлоксацин має лінійну фармакокінетику у діапазоні 50–600 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а періоди напіввиведення збільшуються, як видно з таблиці 5.

Таблиця 5.

Кліренс креатиніну (мл/хв)	< 20	20–40	50–80
Нирковий кліренс (мл/хв)	13	26	57
Період напіввиведення (години)	35	27	9

Пацієнти літнього віку

Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов'язаних із кліренсом креатиніну.

Статеві відмінності

Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої та чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці левофлоксацину залежно від статі. Не існує доказів того, що ці статеві відмінності є клінічно значущими.

ЛЕВОТОР (LEVOTOR)