Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних засобів та ознайомлені з можливими ризиками від застосування метотрексату. Пацієнта потрібно чітко проінформувати про те, що препарат слід застосовувати 1 раз на тиждень. Лікар повинен вказати на рецепті день тижня, коли слід приймати препарат. Пацієнта необхідно попередити, наскільки важливо дотримуватися прийому препарату 1 раз на тиждень, та про те, що неправильне (щоденне) застосування може призвести до тяжких токсичних реакцій.

Токсичність

Під час терапії метотрексатом необхідний пильний нагляд за пацієнтами з боку кваліфікованих лікарів, які мають досвід застосування антиметаболітної терапії, з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних реакцій. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих застережних заходів. Проте прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним підвищенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку. Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії побічних реакцій. Обов’язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівня метотрексату в сироватці крові. У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір»), таким як асцит та плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату з плазми крові довший і може призвести до виникнення несподіваної токсичності. Якщо це можливо, накопичення рідини слід видалити за допомогою пункції до початку терапії метотрексатом.

Кров та лімфатична система

Метотрексат може пригнічувати гемопоез, таким чином спричиняючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.

Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: гарячка, біль у горлі, виразка слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, значне виснаження, носова кровотеча та крововилив у шкіру. При лікуванні неопластичних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, тільки якщо можлива користь переважає ризик тяжкої мієлосупресії. Зокрема, при тривалому застосуванні у пацієнтів літнього віку зафіксована мегалобластна анемія. Метотрексат не слід застосовувати у разі появи шлунково-кишкових виразок або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).

Після терапії лікарськими засобами, що посилюють мієлотоксичну дію, а також після опромінення, у т.ч. кісткового мозку, знижується резерв кісткового мозку. На тлі терапії метотрексатом це може призвести до підвищеної чутливості кісткового мозку та пригнічення його гематопоетичної функції. При проведенні довготривалої терапії зі застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку. При одночасному застосуванні з променевою терапією метотрексат може збільшувати ризик некрозу м’яких тканин.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток. Під час терапії метотрексатом у високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) та аномальні рефлекси. Точна причина не встановлена. Випадки серйозних побічних неврологічних реакцій від головного болю до паралічу, коми та епізодів інсульту спостерігались переважно у дітей та підлітків, які застосовували метотрексат у комбінації з цитарабіном. Особлива обережність потрібна при одночасному прийомі НПЗП та метотрексату. Повідомлялось про пов’язані з цим серйозні побічні реакції, включаючи летальні випадки, такі як тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, особливо після введення високих доз метотрексату.

Функція печінки

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити вживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівень печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлюномідом). Метотрексат може спричинити гострий гепатит та хронічну з можливим летальним наслідком печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай тільки після тривалого застосування. Часто спостерігалось стійке підвищення рівня печінкових ферментів. Воно зазвичай є тимчасовим та безсимптомним та не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки. Хронічна токсичність зазвичай проявляється після введення лікарського засобу протягом тривалого періоду часу (зазвичай після двох років або більше) та після прийому загальної кумулятивної дози не менше 1,5 г. Дослідження за участю пацієнтів із псоріазом свідчать про кореляцію між гепатотоксичністю та загальною кумулятивною дозою, завдяки чому токсична дія збільшується внаслідок зловживання алкоголем, ожиріння, діабету та літнього віку. Біопсія печінки, проведена після тривалого лікування метотрексатом, часто демонструє гістологічні зміни. Також повідомлялося про випадки фіброзу та цирозу. Застосування метотрексату може спричиняти реактивацію гепатиту B або загострення гепатиту C, які в деяких випадках були летальними. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В вже після припинення терапії метотрексатом. Тому пацієнтам із перенесеним гепатитом B або С необхідно проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними, хронічними інфекціями (такими, як оперізувальний лишай, туберкульоз) через їхню можливу активацію. Особливої обережності при лікуванні метотрексатом слід дотримуватись хворим на інсулінозалежний цукровий діабет, оскільки під час лікування метотрексатом в окремих випадках може розвинутись цироз печінки без тимчасового збільшення рівня трансаміназ.

Функція нирок

Через затримку виведення метотрексату лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час лікування метотрексатом функція нирок може погіршуватися зі збільшенням певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти в сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено преципітацією метотрексату та його метаболітів у ниркових канальцях. Умови, які призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть збільшити токсичність за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом необхідно призупинити до зникнення симптомів.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

У разі виникнення виразкового стоматиту або діареї, гематемезу, випорожнень чорного кольору або домішок крові в калі терапію слід призупинити, оскільки може виникнути геморагічний ентерит та летальні випадки внаслідок перфорації кишечнику.

Нервова система

Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалась у пацієнтів, яким проводилось повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної променевої терапії. Також повідомлялось про випадки лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які приймали метотрексат перорально.

Функція легень

При лікуванні пацієнтів із порушеннями функції легень необхідна особлива обережність. Легеневі ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, гарячка, загальне нездужання, кашель, грудний біль, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне та, можливо, летальне ураження. Біопсія легень показала різні результати (наприклад, інтерстиціальний набряк, мононуклеарні інфільтрати або некротизуючу гранульому). У разі підозри на ці ускладнення лікування метотрексатом необхідно негайно припинити і провести ретельне обстеження, щоб виключити інфекції та пухлини. Метотрексатіндуковані захворювання легень можуть виникати гостро в будь-який час під час терапії; вони не завжди є повністю оборотними та спостерігались при прийомі дози 7,5 мг/тиждень. Може виникати гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто пов’язаний з еозинофілією крові, також були повідомлення про летальні наслідки. Симптоми зазвичай включають задишку, кашель (особливо сухий непродуктивний кашель), біль у грудній клітці та гарячку; їх слід відстежувати у пацієнтів під час кожного подальшого візиту до лікаря. Пацієнтів слід проінформувати про ризик розвитку пневмоніту та порадити негайно звернутися до лікаря у разі виникнення стійкого кашлю або задишки. Крім того, на тлі прийому метотрексату повідомлялось про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та пов’язаних показаннях. Це явище також може бути пов’язане з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати швидких досліджень при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу. Опортуністичні інфекції, в т.ч. пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jirovecii), можуть виникати на тлі прийому метотрексату і можуть бути летальними. Якщо у пацієнта спостерігаються легеневі симптоми, слід врахувати можливість розвитку пневмоцистної пневмонії (Pneumocystis jirovecii).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним наслідком, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Імунна система

Цитостатики можуть збільшувати ризик інфекції після вакцинації живими вакцинами. Цитостатики здатні зменшувати вироблення антитіл після вакцинації проти грипу. Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати тестів (методів імунологічних тестів, що використовуються для збору даних про імунні реакції). Вакцинації, що проводяться під час лікування метотрексатом, можуть бути неефективними. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами. Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів із прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам зі синдромами імунодефіциту, які є очевидними або підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з такими інфекціями, що спричинюють вітряну віспу та оперізувальний лишай.

Новоутворення

У пацієнтів зі швидкозростаючими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може викликати синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви даних ускладнень. У пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома, у таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. При відсутності спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними лікарськими засобами.

Добавки фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату.

Прийом фолієвої кислоти або фолінової кислоти може знизити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та збільшення активності печінкових ферментів). Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B₁₂, оскільки застосування фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B₁₂, особливо в осіб віком від 50 років. Метотрексат необхідно з великою обережністю призначати (якщо це конче потрібно) пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем).

Фертильність та репродуктивна функція

Фертильність

Повідомляли, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, спричиняти олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення. Окрім цього, метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології. Відповідно, лікар має попередити пацієнтів репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов’язані з прийомом препарату.

Тератогенність — ризик репродуктивної токсичності

Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, лікар має попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку. Перед початком лікування метотрексатом необхідно підтвердити відсутність вагітності. Жінки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами у період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до серйозного та потенційно незворотного порушення сперматогенезу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Рекомендовані дослідження та застережні заходи

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви: Необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів (ALT, AST, ЛФ), білірубіну, альбуміну сироватки і показників функції нирок, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки. За наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту (A, B, C). Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії необхідно регулярно контролювати рівень метотрексату в сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату. Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичність та потенційну смертність на тлі застосування метотрексату. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилась попередня терапія цисплатином, дегідратація, зниження рН сечі, або пацієнти з порушеннями функції нирок мають підвищений ризик збільшення або лише повільного зниження рівня метотрексату. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

У деяких пацієнтів може також спостерігатись уповільнене виведення метотрексату без вказаних вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки можливе її збільшення може призвести до незворотної токсичності.

Під час лікування (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше ніж кожні 3 місяці в подальшому): при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень.

Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів (щодня або щотижня). Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування метотрексатом негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

Дослідження функції печінки. Лікування не слід розпочинати або його слід припиняти, якщо є стійкі або значні відхилення в функціональних тестах печінки, інших неінвазивних дослідженнях на фіброз печінки або біопсії печінки.

Повідомлялося про тимчасове підвищення рівня трансаміназ у два-три рази вище верхньої межі норми у пацієнтів з частотою 13–20%. Постійне підвищення рівня печінкових ферментів та/або зниження рівня сироваткового альбуміну може свідчити про тяжку гепатотоксичність. У разі стійкого підвищення рівня печінкових ферментів слід розглянути можливість зменшення дози або припинення терапії.

Гістологічним змінам, фіброзу та рідше цирозу печінки можуть не передувати аномальні тести функції печінки. Існують випадки цирозу, коли трансамінази в нормі. Тому слід розглянути неінвазивні методи діагностики для моніторингу стану печінки, крім тестів функції печінки. Біопсію печінки слід розглядати на індивідуальній основі, враховуючи супутні захворювання пацієнта, історію хвороби та ризики, пов’язані з біопсією. Фактори ризику гепатотоксичності включають надмірне вживання алкоголю в минулому, стійке підвищення рівня печінкових ферментів, захворювання печінки в анамнезі, сімейний анамнез спадкових захворювань печінки, цукровий діабет, ожиріння та попередній контакт з гепатотоксичними препаратами або хімічними речовинами та тривале лікування метотрексатом.

Під час лікування метотрексатом не слід призначати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби, за винятком явної необхідності. Слід уникати вживання алкоголю. У пацієнтів, які одночасно приймають інші гепатотоксичні лікарські засоби, слід проводити ретельний моніторинг ферментів печінки.

Слід обережністю призначати пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом, як під час лікування метотрексатом, у поодиноких випадках розвивався цироз печінки без підвищення рівня трансаміназ.

Пацієнти без факторів ризику. Згідно з сучасними медичними знаннями, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до досягнення накопиченої дози 1,0–1,5 г.

Пацієнти, які мають фактори ризику. Фактори ризику насамперед включають зловживання алкоголем в анамнезі; стійке збільшення кількості ферментів печінки; анамнестичну гепатопатію, що включає хронічний гепатит B або C; спадкову гепатопатію у родинному анамнезі, також (з можливою нижчою значимістю) цукровий діабет; ожиріння; лікування гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування з різних причин протягом 2–4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачене довготривале лікування. Повторна біопсія печінки рекомендується після досягнення накопиченої дози 1,0–1,5 г. У проведенні біопсії печінки немає необхідності таким пацієнтам: пацієнти літнього віку; пацієнти з гострими захворюваннями; пацієнти, яким протипоказане проведення біопсії печінки (порушення серцевої діяльності, зміни параметрів коагуляції крові); пацієнти з невеликою тривалістю життя. Якщо результат біопсії печінки свідчить тільки про незначні зміни (I, II, IIIa за шкалою Роуніка), терапію метотрексатом можна продовжувати при ретельному моніторингу стану пацієнтів. Прийом метотрексату слід припинити пацієнтам, у яких спостерігаються завищені показники печінкових проб, які відміняють біопсію печінки, або пацієнтам, у яких дані біопсії печінки підтверджують помірні або тяжкі зміни (IIIb або IV за шкалою Роуніка). При помірному фіброзі або цирозі прийом метотрексату слід припинити, при легкій формі фіброзу повторну біопсію рекомендовано провести через 6 місяців. Менш серйозні результати перед початком терапії, а саме зміна вмісту жирних кислот або незначне запалення воротної вени, є відносно частими. Незважаючи на те, що ці незначні зміни зазвичай не є протипоказанням до початку терапії метотрексатом або її припинення, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю.

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю. Особливо ретельно потрібно контролювати рівень печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичними препаратами (зокрема лефлуномідом).

Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно зі сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, пацієнти літнього віку). Рекомендується контролювати рівень креатиніну, сечовини та електролітів на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії. Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема НПЗП) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендовано провести процедури з олужнення сечі та збільшення діурезу. Якщо є ознаки порушення функції нирок (наприклад, виражені побічні реакції попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Якщо рівень креатиніну збільшується, дозу слід зменшити. При рівні креатиніну сироватки понад 2 мг/дл терапію метотрексатом проводити не слід. У разі наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок, включаючи легке порушення функції нирок, одночасне застосування НПЗП не рекомендується.

Важливо перевіряти потенційні підвищені рівні діючої речовини протягом 48 годин після прийому препарату, в іншому випадку може виникнути незворотна токсична дія метотрексату.

Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку гострого або хронічного інтерстиціального пневмоніту, що часто супроводжується еозинофілією в крові, також повідомляли про летальні випадки. До типових симптомів, наявність яких необхідно перевіряти при кожному контрольному візиті, належать задишка, кашель (особливо сухий, непродуктивний кашель) та підвищення температури тіла. Пацієнтів необхідно повідомляти про ризик розвитку пневмоніту та попереджати про необхідність негайного звернення до свого лікаря при появі у них стійкого кашлю або задишки. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують хворого (у тому числі флюорографічне дослідження) з метою вилучення можливості інфекції. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта із легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференціальній діагностиці необхідно виключати інфекційні захворювання. Пневмоніт може виникнути на тлі застосування препарату у будь-якій дозі.

Гостра або хронічна інтерстиціальна пневмонія, що часто супроводжувалася еозинофілією та плевральним випотом, може виникати на будь-якому етапі терапії, у тому числі при прийомі низьких доз лікарського засобу. Такий стан не завжди повністю оборотний. Також повідомлялось про летальні випадки. Пацієнтів потрібно поінформувати щодо ризику розвитку пневмонії та необхідності негайно звернутися до лікаря у разі стійкого кашлю або утруднення дихання.

Крім того, зафіксовано легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов’язана з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.

Потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis jirovecii, можуть виникати на тлі застосування метотрексату. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності пневмонії Pneumocystis jirovecii.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними, хронічними інфекціями (оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період застосування метотрексату не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

У пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах, може розвиватися злоякісна лімфома, у таких випадках лікування метотрексатом слід припинити. При відсутності спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичними лікарськими засобами. Зареєстровано кілька повідомлень про те, що супутнє введення антагоністів фолату, наприклад триметоприму-сульфаметоксазолу, спричиняє гостру мегалобластну панцитопенію. При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначають. Дерматит, спровокований опромінюванням, і сонячний опік можуть поновитися у процесі лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У процесі УФ-опромінення з одночасним введенням метотрексату можуть загостритися прояви псоріазу. Необхідно усунути плевральний випіт і асцит до початку лікування метотрексатом. Діарея і виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичних ефектів, що потребують припинення лікування з метою запобігання розвитку геморагічного ентериту, це може призвести до летальних наслідків, спричинених перфорацією кишечнику.

Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату. При лікуванні псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли інші форми лікування не ефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.

Фоточутливість

У окремих пацієнтів, які приймали метотрексат, спостерігалася фоточутливість, що проявлялася підвищеною реакцією на сонячні промені (див. розділ «Побічні реакції»). Слід уникати впливу інтенсивного сонячного або ультрафіолетового опромінення, за винятком випадків, коли це показано за медичними показаннями. Пацієнтам потрібно використовувати відповідні засоби для захисту від інтенсивного сонячного опромінення.

Енцефалопатія/лейкоенцефалопатія були зареєстровані в онкологічних пацієнтів, які отримували терапію метотрексатом і не можуть бути виключені для терапії метотрексатом при неонкологічних показаннях.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які застосовували метотрексат, переважно в поєднанні з іншими імуносупресивними препаратами. ПМЛ може мати фатальні наслідки. Це слід враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів з імунодефіцитом, у яких зафіксовано погіршення або поява нових неврологічних симптомів.

Існує доказ того, що комбіноване застосування краніальної променевої терапії та інтратекального введення метотрексату підвищує частоту випадків лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід контролювати симптоми нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, тимчасовий або постійний парез, енцефалопатія).

Застосування лікарського засобу дітям віком до 3 років не рекомендоване через відсутність достатніх даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату цій категорії пацієнтів. У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може спричинити біль в епігастральній ділянці з лівого боку (запалення капсули селезінки через розпад лейкемічних клітин).

Лікарський засіб Метотаб містить лактози моногідрат. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб. Метотрексат потрібно з великою обережністю застосовувати при лікуванні пацієнтів із мієлосупресією, порушеннями функції нирок, пептичною виразкою, виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і людей літнього віку. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначати. Стани, що призводять до зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів. З особливою обережністю потрібно приймати метотрексат при інсулінозалежному цукровому діабеті та порушеннях функції легенів. Повідомляли про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ. Серйозні, іноді з летальним наслідком, шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), в окремих випадках спостерігалися навіть після одноразового або тривалого прийому метотрексату. Захисну терапію фолінатом кальцію (невідкладна терапія) слід проводити після терапії метотрексатом, починаючи з дози 100 мг/м² площі поверхні тіла. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії необхідно вводити різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату. Належну невідкладну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати протягом 42−48 годин після введення метотрексату. Тому концентрацію метотрексату потрібно контролювати через 24, 48 і 72 годин та продовжувати контроль у разі необхідності з метою визначення тривалості періоду проведення невідкладної терапії фолінатом кальцію. А при лікуванні псоріазу та псоріазного артриту проводити контроль концентрації метотрексату потрібно протягом двох перших тижнів — 1 раз на тиждень, протягом наступного місяця — кожні два тижні, потім — залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, принаймні 1 раз на місяць.

Застосування пацієнтам літнього віку

При лікуванні пацієнтів літнього віку необхідна особлива обережність. За пацієнтами слід регулярно спостерігати щодо виявлення у них ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів літнього віку повністю не вивчена. Дозу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Дозу потрібно знизити, зважаючи на літній вік. Для пацієнтів літнього віку (віком від 55 років) були розроблені частково модифіковані протоколи, наприклад для лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Метотаб таблетки 7,5 мг блістер з полівінілхлорид/алюмінієвої фольги в пачці №30