Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рофлуміласт — інгібітор фосфодіестерази 4 типу (ФДЕ4), дія якого спрямована на лікування системних і легеневих запальних процесів, пов’язаних із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Механізм дії лікарського засобу полягає в інгібуванні ФДЕ4 та дії на основний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) — метаболізуючий фермент, що знаходиться в клітинах зони запалення і структурних клітинах, які є важливими у патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту спрямована на ФДЕ4A, 4B і 4D, тип рецепторів з аналогічним потенціалом у наномолярному діапазоні. Афінність до типу ФДЕ4С у 5–10 разів нижча. Даний механізм дії і селективність також стосуються N-оксиду рофлуміласту, який є основним активним метаболітом рофлуміласту.

Фармакодинамічні ефекти

Інгібування ФДЕ4 призводить до збільшення внутрішньоклітинного рівня основного цАМФ і послаблення зв’язаної з ХОЗЛ дисфункції лейкоцитів, клітин гладких м’язів легеневих судин та дихальних шляхів, ендотеліальних і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експериментальних зразках. На основі стимуляції in vitro людських нейтрофілів, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів рофлуміласт та N-оксид рофлуміласту послаблюють вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотрієн В4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлин α, інтерферон γ і гранзим В.

У пацієнтів із ХОЗЛ рофлуміласт знижував рівень нейтрофілів у мокротинні і, більше того, знижував надходження нейтрофілів і еозинофілів до дихальних шляхів у здорових добровольців, сенсибілізованих ендотоксином.

Фармакокінетика.

Рофлуміласт активно метаболізується в організмі людини з утворенням основного активного метаболіту — N-оксиду рофлуміласту. Оскільки і рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні ФДЕ4 in vivo, фармакокінетичні властивості лікарського засобу базуються на загальному інгібуванні активності ФДЕ4 (тобто загальна експозиція рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту).

Абсорбція

Абсолютна біодоступність рофлуміласту після перорального прийому дози 500 мкг становить близько 80%. Максимальна плазмова концентрація (Сmax) рофлуміласту досягається через 1 годину (0,5–2 години) після його застосування натще, N-оксиду рофлуміласту — через 8 годин (4–13 годин). Прийом їжі не впливає на загальне інгібування ФДЕ4, але затримує час досягнення максимальної концентрації (tmax) рофлуміласту на 1 годину і знижує Сmax приблизно на 40%. Однак прийом їжі не впливає на tmax і Сmax N-оксиду рофлуміласту.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99% і 97% відповідно. Об’єм розподілу одноразової дози лікарського засобу — 500 мкг рофлуміласту — становить близько 2,9 л/кг маси тіла.

Завдяки своїм фізико-хімічним властивостям рофлуміласт легко розподіляється в органах і тканинах, у тому числі в жировій тканині мишей, хом’яків і щурів. За раннім етапом розподілу з вираженим проникненням у тканини слідує етап вираженого виведення з жирової тканини, найімовірніше, внаслідок активного метаболізму вихідної речовини до N-оксиду рофлуміласту. Дослідження на щурах із застосуванням радіоактивно міченого рофлуміласту свідчать також про низьку здатність до проникнення через гематоенцефалічний бар’єр. Ознаки характерного накопичення або утримання рофлуміласту чи його метаболітів в органах та жировій тканині відсутні.

Метаболізм

Рофлуміласт активно метаболізується у реакціях фази І (цитохром Р450) і фази ІІ (зв’язування). N-оксид рофлуміласту є основним метаболітом у плазмі крові людини. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) N-оксиду рофлуміласту в середньому в 10 разів перевищує AUC рофлуміласту. Таким чином, N-оксид рофлуміласту є основним фактором інгібування активності ФДЕ4 in vivo. Згідно з дослідженнями in vitro і дослідженнями клінічної взаємодії можна вважати, що метаболізм N-оксиду рофлуміласту здійснюється за рахунок CYP1A2 і 3А4. На підставі подальших результатів in vitro з використанням печінкових мікросом людини показано, що рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту в терапевтичних концентраціях в плазмі крові не інгібують CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11, тому вірогідність відповідної взаємодії із лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами системи цитохромів Р450, низька. Також дослідження in vitro показали, що рофлуміласт не призводить до індукції CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 та спричиняє слабку індукцію CYP2В6.

Виведення

Плазмовий кліренс після короткочасної внутрішньовенної інфузії рофлуміласту становить 9,6 л/год. При пероральному прийомі середній ефективний період напіввиведення рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 17 і 30 годин відповідно. Стабільна концентрація в плазмі досягається приблизно через 4 дні послідовного прийому один раз на добу для рофлуміласту, та через 6 днів для N-оксиду рофлуміласту. Після внутрішньовенного або перорального застосування рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20% радіоактивності визначалось у калі і 70% — у сечі у вигляді неактивних метаболітів.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту є лінійною у дозуванні в діапазоні від 250 мкг до 1000 мкг.

Особливі групи пацієнтів.

Загальне інгібування ФДЕ4 зростає у пацієнтів літнього віку, жінок і осіб, що не належать до європеоїдної раси. У осіб, які курять, загальне інгібування ФДЕ4 дещо знижується. Але ці зміни не є клінічно значущими. Ці категорії пацієнтів не потребують коригування дози. До окремої категорії пацієнтів можна віднести жінок негроїдної раси, які не курять, у яких застосування лікарського засобу може призвести до підвищення експозиції та до стійкої непереносимості. В даному випадку необхідно переглянути лікування лікарським засобом Даксас® (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час дослідження RO-2455-RD було встановлено, що загальне інгібування ФДЕ4, що визначається за показником вільних фракцій речовини ex vivo, було на 15% вищим у пацієнтів віком ≥ 75 років та на 11% вищим у пацієнтів із вихідною масою тіла < 60 кг порівняно із загальною популяцією пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Загальне інгібування ФДЕ4 знижується на 9% у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну становить 10–30 мл/хв). Коригувати дозування не потрібно.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику рофлуміласту в дозі 250 мкг один раз на добу досліджували у 16 пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (ступінь А і В за шкалою Чайлда — П’ю). Загальне інгібування ФДЕ4 збільшилося приблизно на 20% у пацієнтів, що мають печінкову недостатність ступеня А за шкалою Чайлда — П’ю, і приблизно на 90% у пацієнтів, що мають печінкову недостатність ступеня В за шкалою Чайлда — П’ю. Імітаційні експерименти свідчать про пропорційність доз 250 та 500 мкг рофлуміласту в пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Пацієнти, які мають печінкову недостатність ступеня А за шкалою Чайлда — П’ю, повинні з обережністю застосовувати лікарський засіб (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Пацієнтам із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (ступінь В або С за шкалою Чайлда — П’ю) протипоказано застосовувати рофлуміласт (див. розділ «Протипоказання»).