фармакодинаміка.
Мепенам зумовлює бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).
Як і для інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. Є дані, що на доклінічному етапі меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% інтервалу дозування. Це цільове значення не встановлено клінічно.
Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів), зниження спорідненості з цільовими PBP, підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.
Були зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.
Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів і тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більше ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин або наявність ефлюксного(-их) насоса(-ів).
Граничні значення МІС, що були визначені в ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені нижче.
Таблиця 1

Мікроорганізм	Чутливий (S), (мг/л)	Резистентний (R), (мг/л)
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Pseudomonas	≤2	>8
Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus, групи А, В, C, G	≤2	>2
Streptococcus pneumoniae¹	≤2	>2
Інші стрептококи	2	2
Enterococcus	–	–
Staphylococcus²	примітка 3	примітка 3
Haemophilus influenzae¹ та Моraxella catarrhalis	≤2	>2
Neisseria meningitidis^2,4	≤0,25	>0,25
Грампозитивні анаероби	≤2	>8
Грамнегативні анаероби	≤2	>8
Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів⁵	≤2	>8

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25/л мг/л.
²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на сьогодні не повідомляли. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості відносно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і, якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності, ізоляти мають реєструватися як стійкі.
³Чутливість стафілококів до меропенему прогнозується, виходячи з даних чутливості до метициліну.
⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.
⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному виходячи з даних фармакокінетика/фармакодинаміка і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці та виносках.
«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.
Нижче наведено патогенні мікроорганізми з огляду на клінічний досвід і терапевтичні протоколи лікування захворювань.
Зазвичай чутливі види
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis6; Staphylococcus aureus (метицилінчутливий)7; Staphylococcus species (метицилінчутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В); група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).
Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамнегативні анаероби: Bacteroides caccae; група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Види, для яких набута резистентність може бути проблемою
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium^6,8
Грамнегативні аероби: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
За своєю природою резистентні мікроорганізми
Грамнегативні аероби: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Інші мікроорганізми: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.
⁷Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.
⁸Показник резистентності >50% в одній або кількох країнах Європейського Союзу.
Фармакокінетика.
У здорових добровольців середній Т_½ з плазми крові становить приблизно 1 год; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11–27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату в дозах 500; 1000 і 2000 мг у вигляді інфузії протягом 30 хв середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23; 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становлять 39,3; 62,3 і 153 мкг∙год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хв значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату в дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 год пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігається.
Є дані, що при введенні меропенему в дозі 1000 мг кожні 8 год пацієнтам після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій були виявлені значення показників C_max і Т_½, які відповідають показникам здорових людей, але більший об’єм розподілу (27 л).
Розподіл. Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становить приблизно 2% і не залежить від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (≤5 хв) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Меропенем добре проникає в деякі рідини й тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.
Метаболізм. Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.
Виведення. Меропенем у першу чергу виділяться в незміненому вигляді нирками; близько 70% (50–75%) дози препарату виводиться в незміненому вигляді протягом 12 год. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2% дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові й триваліший Т_½ для меропенему. Характерне підвищення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33–74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4–23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно вищі у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції нирок.
Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.
Печінкова недостатність. Є дані про відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.
Діти. Є дані щодо фармакокінетики у дітей (у тому числі немовлят) з інфекцією: при застосуванні препарату в дозах 10; 20 і 40 мг/кг значення C_max наближаються до значень C_max у дорослих після застосування препарату в дозах 500; 1000 і 2000 мг відповідно. Середні значення кліренсу меропенему становлять 5,8 мл/хв/кг (6–12 років), 6,2 мл/хв/кг (2–5 років), 5,3 мл/хв/кг (6–23 міс) і 4,3 мл/хв/кг (2–5 міс). Приблизно 60% дози виводиться із сечею протягом 12 год у вигляді меропенему та ще 12% — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.
Фармакокінетика меропенему в новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім Т_½ 2,9 год. Моделювання процесу за Монте-Карло з урахуванням популяційної фармакокінетичної моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 год було досягнуто T>MIC 60% по відношенню до P. aeruginosa у 95% передчасно новонароджених і у 91% доношених новонароджених.
Пацієнти літнього віку. Дані фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65–80 років) свідчать про зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним з віком, а також про незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

Мепенам (Mepenam)