Фармакодинаміка.

Орлістат — потужний і специфічний інгібітор шлунково-кишкових ліпаз, чинить тривалу дію. Його терапевтична дія здійснюється у просвіті шлунка та тонкого кишечнику і полягає в утворенні ковалентних сполук з активною сериновою ділянкою шлункової і панкреатичної ліпаз. Інактивований фермент при цьому втрачає здатність розщеплювати жири їжі, що надходять у формі тригліцеридів, і впливати на вільні жирні кислоти, які всмоктуються, та на моногліцериди.

В ході досліджень тривалістю 2 роки і дослідження тривалістю 4 роки в групі пацієнтів, які отримували орлістат, та у групі плацебо застосовували гіпокалорійну дієту у сполученні з лікуванням.

Аналіз сукупності даних п’яти досліджень тривалістю два роки, присвячених застосуванню орлістату і гіпокалорійної дієти, засвідчив, що через 12 тижнів лікування 37% пацієнтів, які отримували орлістат, та 19% пацієнтів, які отримували плацебо, продемонстрували зниження маси тіла принаймні на 5% у порівнянні з показником перед початком лікування. Із загалу цих осіб 49% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 40% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Навпаки, з числа тих пацієнтів, яким через 12 тижнів лікування не вдалося знизити масу тіла на 5% від початкового показника, лише 5% пацієнтів, які отримували орлістат, та 2% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Загалом через один рік лікування кількість пацієнтів у відсотках, які приймали орлістат в дозі 120 мг і втратили 10% маси тіла або більше, становила 20% в групі пацієнтів, які отримували орлістат в дозі 120 мг, у порівнянні з 8% пацієнтів, які приймали плацебо. Середня різниця втрати маси тіла між пацієнтами, які отримували препарат, та пацієнтами, які отримували плацебо, становила 3,2 кг.

Результати клінічного дослідження «XENDOS» тривалістю 4 роки засвідчили, що через 12 тижнів лікування 60% пацієнтів, які отримували орлістат, та 35% пацієнтів, які отримували плацебо, продемонстрували втрату маси тіла принаймні на 5% від показника перед початком лікування. Із загалу цих осіб, 62% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 52% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Навпаки, з числа тих пацієнтів, яким через 12 тижнів лікування не вдалося знизити масу тіла на 5% від початкового показника, лише 5% пацієнтів, які отримували орлістат, та 4% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Через 1 рік лікування 41% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 21% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили масу тіла на ³ 10%, причому середня різниця між двома групами становила 4,4 кг. Через 4 роки лікування 21% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 10% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили масу тіла на ³ 10%, причому середня різниця між групами становила 2,7 кг.

В ході дослідження «XENDOS» кількість пацієнтів, які отримували орлістат або плацебо та втратили масу тіла принаймні на 5% через 12 тижнів лікування або на 10% протягом першого року лікування, була більшою, ніж в ході п’яти досліджень тривалістю 2 роки. Причина такої різниці полягає в тому, що 5 досліджень тривалістю 2 роки включали період 4-тижневої дієти і попереднього лікування із застосуванням плацебо, протягом якого пацієнти ще до початку основного курсу лікування втрачали у середньому 2,6 кг.

Результати клінічного дослідження тривалістю 4 роки також дали змогу припустити, що втрата маси тіла при лікуванні орлістатом протягом дослідження уповільнювала розвиток цукрового діабету 2 типу (сумарна кількість випадків розвитку цукрового діабету: 3,4% в групі орлістату у порівнянні з 5,4% в групі плацебо). Переважна більшість випадків цукрового діабету спостерігалася у підгрупі пацієнтів з порушеною переносимістю глюкози перед початком лікування, причому частка таких пацієнтів становила 21% від загалу рандомізованих пацієнтів. Невідомо, чи матимуть такі результати позитивний вплив на клінічні наслідки у віддаленій перспективі.

За результатами чотирьох досліджень тривалістю один рік у пацієнтів з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу, що недостатньо контролюється протидіабетичними засобами, кількість респондентів (втрата маси тіла ≥ 10 кг) у відсотках становила 11,3% в групі орлістату та 4,5% в групі плацебо. У пацієнтів групи орлістату середня різниця у порівнянні з групою плацебо щодо втрати маси тіла становила від 1,83 до 3,06 кг, а середня різниця у порівнянні з групою плацебо стосовно зниження рівня HbA1c становила від 0,18 до 0,55%. Не було продемонстровано, що ефект зниження рівня HbA1c не залежить від зниження маси тіла.

В ході багатоцентрового (США, Канада) подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами 539 підлітків з ожирінням було рандомізовано у групи для отримання або орлістату в дозі 120 мг (n = 357), або плацебо (n = 182) три рази на добу протягом 52 тижнів як доповнення до гіпокалорійної дієти і фізичних вправ. Обидві групи отримували полівітамінні препарати. Первинною кінцевою точкою була зміна індексу маси тіла (ІМТ) в кінці дослідження у порівнянні з показником перед початком лікування.

Результати були суттєво кращими в групі орлістату (різниця ІМТ становила 0,86 кг/м² на користь орлістату). 9,5% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, у порівнянні з 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили масу тіла на ≥ 10% через 1 рік лікування, причому середня різниця між двома групами становила 2,6 кг. Більша різниця у втраті маси між досліджуваними групами прослідковується завдяки групи пацієнтів із втратою маси тіла на ≥ 5% через 12 тижнів лікування орлістатом, на яких припадало 19% початкової когорти дослідження. Побічні ефекти, як правило, були такими ж, як у дорослих. Водночас було зареєстровано незрозуміло більшу кількість випадків переломів кісток (6% у порівнянні з 2,8% в групах орлістату і плацебо відповідно).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Дослідження з участю добровольців із нормальною масою тіла та ожирінням показали, що дія на рівень абсорбції препарату є мінімальною. Через 8 годин після перорального застосування препарату незмінений орлістат у плазмі крові визначити не вдалося, а це означає, що його концентрація нижча за рівень 5 нг/моль.

Загалом після застосування терапевтичних доз виявити незмінений орлістат у плазмі крові вдавалося лише спорадично, при цьому концентрації його були вкрай малі (< 10 нг/мл, або 0,02 мкмоль). Ознаки кумуляції були відсутні, що підтверджує мінімальне всмоктування препарату.

Розподіл.

Об’єм розподілу визначити не можна, оскільки препарат дуже погано всмоктується і не має системної фармакокінетики, яку можна визначити. In vitro орлістат більш ніж на 99% зв’язується з білками плазми крові (в основному з ліпопротеїнами та альбуміном). У мінімальних кількостях орлістат може проникати в еритроцити.

Метаболізм.

За даними, одержаними в експерименті на тваринах, метаболізм орлістату здійснюється переважно у стінках шлунково-кишкового тракту. Приблизно 42% від тієї мінімальної фракції препарату, яка піддається системному всмоктуванню у хворих на ожиріння, припадає на два основних метаболіти — М1 і М3.

Молекули М1 і М3 мають відкрите b-лактонове кільце і дуже слабо інгібують ліпазу (відповідно у 1000 і 2500 разів менше, ніж орлістат). З урахуванням такої низької інгібуючої активності і низьких концентрацій у плазмі крові (у середньому 26 нг/мл і 108 нг/мл відповідно) після прийому терапевтичних доз ці метаболіти розглядаються як фармакологічно неактивні.

Виведення.

Основним шляхом елімінації є виведення препарату, який не всмоктався, з калом. З калом виводилося приблизно 97% прийнятої дози препарату, причому 83% — у вигляді незміненого орлістату.

Кумулятивна ниркова екскреція усіх субстанцій, структурно пов’язаних з орлістатом, становила менше 2% прийнятої дози. Час до повної елімінації препарату з організму (з калом і сечею) становить 3−5 діб. Співвідношення шляхів виведення орлістату у добровольців із нормальною і надлишковою масою тіла виявилося однаковим. Як орлістат, так і його метаболіти М1 і М3 можуть піддаватися екскреції з жовчю.