Фактори ризику розвиту токсичного впливу циклофосфаміду та їх наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть становити протипоказання до застосування, якщо тільки циклофосфамід не застосовувати для лікування небезпечних для життя станів. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваних переваг.

Як і всі протипухлинні засоби, Ендоксан слід з обережністю застосовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на цукровий діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв'язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Мієлосупресія (пригнічення функцій кісткового мозку), імуносупресія, інфекції

Лікування циклофосфамідом може спричинити мієлосупресію та значне пригнічення імунних реакцій.

Індукована циклофосфамідом мієлосупресія може спричиняти лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (яка пов'язана з більш високим ризиком епізодів кровотечі) та анемію.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, іноді летальних інфекцій. Також повідомлялося про випадки сепсису та септичного шоку. Серед інфекцій, про які повідомлялося на тлі лікування циклофосфамідом, були пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про поновлення різних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії на розсуд лікаря, який веде хворого, можна призначати антимікробну профілактику.

У випадку нейтропенічної пропасниці необхідно призначати антибіотики та/або антимікотики.

Циклофосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо взагалі застосовувати, пацієнтам із тяжким порушенням функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Без необхідності циклофосфамід не слід приймати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500 клітин/мікролітр (клітини/мм³) та/або числом тромбоцитів нижче 50000 клітин/мікролітр (клітини/мм³).

Лікування циклофосфамідом не можна призначати або його слід перервати, або зменшити дозу пацієнтам, які мають або у яких розвивається серйозна інфекція.

Загалом на тлі підвищення дози циклофосфаміду може ще більш швидко зменшуватися кількість клітин у периферичній крові та тромбоцитів, а також зростати час, необхідний для їх відновлення.

Найнижчих показників лейкоцити і тромбоцити зазвичай досягають на 1-му та 2-му тижнях лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і показники кількості клітин у периферичній крові нормалізуються, як правило, приблизно через 20 днів.

Тяжкого пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати, зокрема, у пацієнтів, які перед цим лікувалися та/або зараз отримують супутню хіміо- та/або радіотерапію.

Ретельний контроль гематологічних показників потрібен для всіх пацієнтів під час лікування.

Рівень лейкоцитів обов'язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування (з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість опускається нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм³)). У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.

Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на сечовивідний тракт та нирки

Під час лікування циклофосфамідом спостерігали розвиток геморагічного циститу, пієліту, уретриту та гематурії. Можуть розвиватися виразки/некроз, фіброз/контрактури та вторинний рак сечового міхура.

Уротоксичні побічні явища вимагають переривання лікування.

У зв'язку з фіброзом, кровотечею або вторинними злоякісними утвореннями може бути необхідною цистектомія.

Повідомлялося про випадки уротоксичних явищ з летальним наслідком.

Уротоксичність може виникати під час як короткотривалого, так і довготривалого застосування циклофосфаміду. Відомо про випадки геморагічного циститу після разових доз циклофосфаміду.

Попередня та супутня променева терапія або лікування бусульфаном можуть збільшувати ризик геморагічного циститу, індукованого циклофосфамідом.

Цистит, як правило, спочатку абактеріальний. Далі можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком лікування слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовивідного тракту.

Сечовий осад потрібно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та інші ознаки уро-/нефротоксичності.

Адекватне лікування препаратами, які містять месну, та/або вживання великої кількості рідини для форсованого діурезу можуть помітно зменшити частоту та тяжкість токсичних дій на сечовий міхур. Важливо контролювати, аби пацієнти спорожнювали сечовий міхур через рівні інтервали часу.

Гематурія зазвичай проходить протягом кількох днів після припинення лікування циклофосфамідом, але може бути стійкою. Якщо на тлі лікування розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, лікування препаратом слід призупинити до нормалізації стану.

Циклофосфамід також пов'язували з нефротоксичністю, включаючи некроз канальців нирок.

У зв'язку з лікуванням циклофосфамідом повідомляли про розвиток гіпонатріємії, пов'язаної з підвищенням загального вмісту води в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, що нагадує СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону). Повідомлялося про летальні наслідки.

Кардіотоксичність, застосування пацієнтам із захворюваннями серця

На тлі лікування циклофосфамідом повідомляли про розвиток міокардиту та міоперикардиту, що іноді супроводжувалися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця та призводили до тяжкої, іноді летальної застійної серцевої недостатності.

Гістопатологічне дослідження вказує, головним чином, на геморагічний міокардит. Гемоперикард розвивався вторинно на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарда.

Відомо про випадки гострої кардіотоксичності після разової дози циклофосфаміду менше 20 мг/кг.

Після застосування схем лікування, що включали циклофосфамід, повідомлялося про розвиток надшлуночкової аритмії (у тому числі фібриляції та тріпотіння передсердь), а також шлуночкової аритмії (у тому числі тяжке подовження інтервалу QT, пов'язане зі шлуночковою тахіаритмією) у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них.

Ризик кардіотоксичності, спричиненої циклофосфамідом, може підвищуватися, наприклад, після високих доз циклофосфаміду, у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів, які попередньо отримували радіотерапію у ділянці серця та/або попереднє або одночасне лікування іншими кардіотоксичними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Особливу увагу потребують пацієнти з факторами ризику кардіотоксичності та пацієнти з існуючими захворюваннями серця.

Токсичний вплив на органи дихання

Повідомляли про розвиток під час та після лікування циклофосфамідом пневмоніту та пневмофіброзу. Також повідомлялося про випадки венооклюзійного захворювання легенів та інші форми легеневої токсичності. Відомі випадки легеневої токсичності, що призвели до дихальної недостатності.

Хоча частота виникнення легеневої токсичності, асоційованої з циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів поганий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку лікування циклофосфамідом) асоціюється з особливо високим рівнем летальності. Пневмоніт може розвинутися навіть через роки після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність спостерігалася після введення разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, лікування циклофосфамідом супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень.

Зростає ризик розвитку раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних порушень, що частково можуть прогресувати у гострі лейкози. Після застосування циклофосфаміду та комбінованих режимів лікування із циклофосфамідом також повідомляли про виникнення інших злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми, раку щитовидної залози та сарком.

У деяких випадках вторинні пухлини розвивалися через кілька років після припинення лікування циклофосфамідом. Про появу злоякісних пухлин повідомляли також після експозиції in utero.

Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійне захворювання печінки

У пацієнтів, які отримували циклофосфамід, повідомляли про виникнення венооклюзійного захворювання печінки (VOLD).

Циторедуктивні режими лікування у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку, що передбачають застосування циклофосфаміду у комбінації з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, визнані одним з основних факторів ризику розвитку VOLD (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивного лікування клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується різким збільшенням маси тіла, болючим збільшенням розмірів печінки, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також відомо про випадки поступового розвитку VOLD у пацієнтів, які отримували довготривалу імуносупресивну терапію низькими дозами циклофосфаміду.

Як ускладнення VOLD може розвиватися гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомляли про летальні випадки VOLD, асоційованого із циклофосфамідом.

Фактори ризику, що можуть спричинити розвиток VOLD у пацієнта, який отримує високодозову циторедуктивну терапію, включають існуючі порушення печінкової функції, попередню радіотерапію черевної порожнини та низький індекс загального стану здоров'я.

Генотоксичність

Циклофосфамід — генотоксичний та мутагений препарат, що проявляє цей ефект як у соматичних, так і у чоловічих та жіночих статевих клітинах. З огляду на це під час лікування циклофосфамідом жінкам не можна вагітніти та чоловікам не можна зачинати дітей.

Чоловікам забороняється зачинати дітей протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Дані, одержані на тваринах, вказують на те, що експозиція овоцитів під час фолікулярного розвитку може призводити до зменшення частоти імплантації та розвитку життєздатних вагітностей, а також до підвищеного ризику вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у випадках запланованого запліднення або вагітності після відміни циклофосфаміду. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може сягати більше 12 місяців.

Жінки та чоловіки, які ведуть статеве життя, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції у ці періоди (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. В осіб обох статей він може спричиняти стерильність.

Продемонстровано, що розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та статусу функції гонад на момент лікування.

У деяких пацієнтів стерильність, індукована циклофосфамідом, може бути необоротною.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов'язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, які отримують циклофосфамід.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв'язку з лікуванням циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві ознаки та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніють.

Дівчата, у яких на тлі лікування циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення лікування, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

У чоловіків, які отримували лікування циклофосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов'язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих пацієнтів.

У хлопчиків, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві ознаки можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвиватися деяка ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, індукована циклофосфамідом, у деяких пацієнтів буває оборотною, хоча відновлення може не наступати протягом кількох років після завершення лікування циклофосфамідом.

Чоловіки, які стають тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинають дітей.

Чоловікам, які лікуються Ендоксан, рекомендується перед початком лікування вдатися до кріоконсервації сперми.

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими сполуками

У зв'язку із застосуванням циклофосфаміду повідомляли про випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком.

Повідомлялося про випадки перехресної чутливості з іншими алкілуючими сполуками.

Порушення загоювання ран

Циклофосфамід може негативно впливати на нормальне загоєння ран.

Запобіжні заходи

Алопеція

Повідомлялося про розвиток алопеції, що частіше розвивається на тлі застосування підвищених доз.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся після лікування препаратом відростає знову та може відростати навіть під час продовження лікування, хоча часто змінюється його структура або колір.

Нудота та блювання

Введення циклофосфаміду може спричинити нудоту та блювання.

Необхідно враховувати сучасні рекомендації щодо застосування протиблювотних засобів для профілактики та полегшення нудоти і блювання.

Вживання алкоголю може посилювати прояви нудоти та блювання, спричинені циклофосфамідом.

Стоматит

Застосування циклофосфаміду може спричинити стоматит (мукозит ротової порожнини).

Необхідно враховувати сучасні рекомендації щодо заходів профілактики та полегшення стоматиту.

Застосування пацієнтам після адреналектомії

Пацієнти із наднирковозалозною недостатністю можуть потребувати збільшення дози кортикостероїдних препаратів, що застосовуються для полегшення токсичного впливу цитостатиків, включаючи циклофосфамід.

Інші запобіжні заходи

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок необхідно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Не можна приймати Ендоксан пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, дефіцитом сахарази-ізомальтази, непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Ендоксан® 200 мг порошок для розчину для ін'єкцій 200 мг флакон №1