Ланвис™ является активным цитотоксическим средством, которое следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, ее проведение не рекомендуется. В любом случае пациенты в стадии ремиссии не должны получать иммунизацию живыми вакцинами не менее 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами.

Влияние на печень

Ланвис™ не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии или в течение подобных длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении Ланвисом™ пациентов педиатрической популяции, больных острым лимфобластным лейкозом и при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанина. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или длительное время. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у больных мужского пола. Обычно это побочное действие проявляется в форме гепатовеноокклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (чувствительная на ощупь), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и признаками портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение). Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, регенеративная узелковая гиперплазия, пеллиоз печени и перипортальный фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию Ланвисом следует прекратить, поскольку после отмены препарата признаки гепатотоксичности могут исчезать.

Мониторинг

Пациенты во время терапии должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных тестов печени. Ранними проявлениями гепатотоксичности являются тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, не коррелирующая с уровнем нейтропении и спленомегалии. Сообщалось также о случаях повышения уровня печеночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это не всегда случалось.

Влияние на систему крови

Лечение Ланвисом™ приводит к угнетению функции костного мозга, что, в свою очередь, приводит к лейкопении и тромбоцитопении (см. раздел «Влияние на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном прекращении лечения Ланвисом™ функция костного мозга быстро восстанавливается.

У некоторых пациентов с наследственным дефицитом энзима тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть индивидуально повышена чувствительность к миелосупрессивному эффекту тиогуанина, что может вызвать быстрое угнетение костного мозга после начала лечения Ланвисом™. Эта проблема может обостряться также при одновременном применении препаратов, ингибирующих ТПМТ, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако в результате такого тестирования не всегда выявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности, поэтому должен сохраняться постоянный контроль количества клеток крови.

Мутация гена NUDT15

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжелой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются ранняя лейкопения и алопеция, и поэтому они обычно требуют значительного снижения дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, до начала терапии тиопурином следует проводить тестирование генотипических и фенотипических вариантов NUDT15 для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжелой лейкоцитопении и алопеции (см. раздел «Способ» и "Фармакокинетика").

В период индукции ремиссии у больных острым миелобластным лейкозом необходимо иметь соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, что может часто встречаться у таких больных. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к разным инфекциям.

В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие меры предосторожности во избежание развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии, а также риска мочекислой нефропатии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг

Поскольку тиогуанин очень миелосупрессивный, во время индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами в период применения лекарственного средства.

В связи с тем, что после отмены препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, лечение следует временно приостанавливать при появлении первых признаков чрезмерного снижения количества вышеупомянутых клеток крови.

Синдром Леша — Найхана: исходя из того, что фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза отвечает за превращение Ланвиса™ в активный метаболит, больные с дефицитом этого фермента, а именно с синдромом Леша — Найхана, могут быть резистентны к этому препарату. Резистентность к азатиоприну «Имуран», имеющему один из аналогичных активных метаболитов, была обнаружена у двоих детей с синдромом Лёша — Найхана.

УФ-облучение

Пациенты, применявшие Ланвис™, более чувствительны к солнечному облучению. Следует ограничить влияние солнечного и ультрафиолетового облучения и рекомендовать пациентам носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Непереносимость лактозы

Пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что Ланвис™ содержит небольшое количество лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать это лекарство.

Перекрестная резистентность

Обычно существует перекрестная резистентность между тиогуанином и меркаптопурином, поэтому не следует ожидать, что пациенты с опухолью, устойчивой к одному препарату, будут иметь терапевтический ответ на введение другого.

Мутагенность и канцерогенность

Тиогуанин, учитывая его влияние на ДНК, является потенциально мутагенным и канцерогенным.

Ланвис™ (Lanvis™)