общий профиль безопасности препарата Авастин базируется на данных применения у более 4500 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших лечение преимущественно препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.
Наиболее серьезными побочными реакциями были перфорации ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, которые чаще отмечают у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, артериальная тромбоэмболия.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин, наиболее часто выявляли повышение АД, слабость или астению, диарею и боль в животе.
Анализ данных по клинической безопасности показывает, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин, вероятно, имеют дозозависимый характер.
Нежелательные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Группы по частоте для каждой нежелательной реакции определяли по самой высокой частоте возникновения, которая выявлена при применении по любому из показаний. В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Некоторые из побочных эффектов обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, и нарушения со стороны ногтей или алопецию при применении с паклитакселом.
Ниже приведены нежелательные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.
Нежелательные реакции, выявленные в послерегистрационный период наблюдения, включены в группы по частоте, где это применимо. Подробная информация о реакциях, задокументированная в послерегистрационный период наблюдения, приведенная ниже в соответствующем разделе.
Нежелательные реакции по частоте. Ниже перечислены все нежелательные реакции с их частотой, определенные как имеющие причинно-следственную связь с применением препарата Авастин, которая была установлена:

при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США), или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 по NCI-CTCAE;
в послерегистрационных исследованиях безопасности;
из спонтанных сообщений;
в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях;
через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии: часто — сепсис, абсцесс^b,d, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко — некротизирующий фасцит.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения^b, тромбоцитопения, часто — анемия.
Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность, инфузионные реакции^a,b,d.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия^b, дизартрия, головная боль, дизгевзия; часто — нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии^a,b,d; очень редко — гипертензивная энцефалопатия^a.
Со стороны органа зрения: очень часто — нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.
Со стороны сердца: часто — застойная сердечная недостаточность^b,d, наджелудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: очень часто — гипертензия^b,d, тромбоэмболия (венозная)^b,d; часто — тромбоэмболия (артериальная)^b,d, кровотечение^b,d, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — почечная тромботическая микроангиопатия^a,b.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, ринит; часто — легочное кровотечение/кровохаркание^b,d, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, гипоксия, дисфония^a; частота неизвестна — легочная гипертензия^a, перфорация носовой перегородки^a.
Со стороны ЖКТ: очень часто — ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота; часто — перфорация ЖКТ^b,d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства; частота неизвестна — желудочно-кишечные язвы^a.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыря^a,b.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — осложнения заживления раны^b,d, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень часто — артралгия; часто — свищ^b,d, миалгия, мышечная слабость, частота неизвестна — остеонекроз челюсти^a,b.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия^b,d.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — недостаточность яичников^b,c,d.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; часто — заторможенность.
В случае, когда в клинических исследованиях отмечали нежелательные реакции на применение препарата всех степеней и степени 3–5, сообщали о высокой частоте нежелательных явлений, которые наблюдали у пациентов. Данные являются нескорректированными относительно разницы во времени лечения.
^aСм. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.
^bТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может включать одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
^cНа основании подисследования, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.
^dСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные явления» ниже.
Тяжелые побочные реакции по частоте. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как являющиеся клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции зарегистрированы в клинических исследованиях, но реакции степени 3–5 не достигали порога, который составляет разницу не менее 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степень реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Вследствие этого данные клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».
Инфекции и инвазии: часто — сепсис, абсцесс^a,b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна — некротизирующий фасцит^c.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения^a, тромбоцитопения; часто — анемия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — повышенная чувствительность, инфузионные реакции^{a, b, c}.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия^a; часто — нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна — синдром обратимой задней энцефалопатии^a,b,c, гипертензивная энцефалопатия^c.
Со стороны сердца: часто — застойная сердечная недостаточность^a,b, наджелудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: очень часто — АГ^b; часто — тромбоэмболия (артериальная) ^a,b, кровотечение^a,b, тромбоэмболия (венозная)^a,b, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — почечная тромботическая микроангиопатия^b,c.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочное кровотечение/кровохарканье^a,b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна — легочная гипертензия^c, перфорация носовой перегородки^c.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, стоматит; частота неизвестна — перфорация ЖКТ^a,b, желудочно-кишечные язвы^c, ректальные кровотечения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — перфорация желчного пузыря^b,c.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — осложнения заживления ран^a,b, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто — миалгия, артралгия, мышечная слабость, частота неизвестна — свищ^a,b, остеонекроз челюсти^b,c.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия^a,b.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — недостаточность яичников^a,b.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — астения, слабость; часто — боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.
^aТермины отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может включать одинаковую базовую патофизиологии (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
^bСм. также подраздел «Отдельные серьезные побочные явления» ниже.
^cСм. также подраздел «Побочные реакции, выявленные в послерегистрационный период» ниже.
Отдельные серьезные побочные явления
Перфорации ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации ЖКТ.
В клинических исследованиях перфорации ЖКТ отмечали менее чем у 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого, до 2% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичника, получавших лечение первой линии, и до 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). Летальный исход отмечен примерно при трети серьезных случаев перфораций ЖКТ, что составляет 0,2–1% всех пациентов, получавших Авастин.
Клиническая картина этих случаев была разной по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости с летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.
Свищи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение препаратом Авастин было связано с серьезными случаями образования свищей, включая случаи с летальным исходом.
В клинических исследованиях случаи желудочно-кишечного свища зарегистрированы с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, но также наблюдались с меньшей частотой у пациентов с другими типами рака. В исследовании с участием пациентов с раком яичника, резистентного к действию платины, частота случаев свища с вовлечением в процесс мочевого пузыря и женских половых органов (включая ректовагинальные свищи) составляла до 2,2%. Нечасто (от ≥0,1% до <1%) сообщалось о других видах свищей, при которых в процесс вовлекались другие органы, если не принимать во внимание ЖКТ (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей) при различных показаниях к применению. О случаях свищей также сообщалось в послерегистрационный период.
О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 нед, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин, большинство реакций возникало в течение первых 6 мес терапии.
Заживление ран (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поскольку Авастин может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований ІІІ фазы.
В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не выявлено повышения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления раны у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин. Повышение частоты послеоперационного кровотечения или осложнения заживления раны в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15).
Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальный исход.
В исследованиях местно-рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения, связанные с заживлением раны 3–5-й степени наблюдались у 1,2% пациентов, получавших Авастин, по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.
В клинических исследованиях рака яичника осложнения, связанные с заживлением раны 3–5-й степени выявлены у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.
АГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Повышение частоты возникновения АГ (всех степеней) до 42,1% наблюдалось у пациентов, получавших Авастин в клинических исследованиях по сравнению с 14% в группе сравнения. АГ 3-й и 4-й степени (которая требовала назначения пероральной антигипертензивной терапии) у пациентов, получавших Авастин, варьировала от 0,4% до 17,9%. АГ 4-й степени (гипертонический криз) выявлена у 1% больных, получавших Авастин и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.
В целом АГ адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. АГ редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин или госпитализации.
Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были фатальными. Риск возникновения АГ, ассоциированной с применением препарата Авастин, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У пациентов, получавших Авастин, редко наблюдались признаки и симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко отмечается и проявляется такими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при или без наличия АГ. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими и поэтому подтвердить диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается МРТ.
При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуются раннее распознавание и быстрое устранение специфических симптомов, включая контроль АГ (при наличии тяжелой неконтролируемой АГ), и прекращения терапии препаратом Авастин. Симптомы обычно исчезают или их выраженность уменьшается в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у пациентов с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.
В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из 8 случаев не получено рентгенологическое подтверждение методом МРТ.
Протеинурия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7–38% пациентов, получавших Авастин.
По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1-й степени. Протеинурия 3-й степени отмечена у 8,1% пациентов. Протеинурия 4-й степени (нефротический синдром) выявлена у 1,4% пациентов, получавших лечение. Протеинурия, которая наблюдалась в клинических исследованиях, не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены лечения. До начала терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на предмет протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥2 г/24 ч приводил к отмене терапии препаратом Авастин к снижению белка в моче до уровня <2 г/24 ч.
Кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5-й степени по классификации NCI-CTC при приеме препарата Авастин по всем показаниям составила 0,4–6,5% по сравнению с 2,9% пациентов в контрольной группе, получавшей химиотерапию.
Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, связаны с опухолью, были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).
Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье в исследованиях отмечали преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохаркания являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющей плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из последующих исследований ІІІ фазы, в то время как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9% при лечении препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3–5-й степени отмечали у 2,3% больных, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, до ⅔ серьезных легочных кровотечений приводили к летальным исходам.
У пациентов с колоректальным раком регистрировали кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелену.
Опухольассоциированные кровотечения также выявляют редко при других типах опухолей и локализации, они включали случаи кровотечений в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективно не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований у пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больных с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4-й степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (5-й степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух следующих исследованиях, которые продолжаются, у пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно у 800 пациентов) сообщалось об 1 случае кровотечения в ЦНС 2-й степени тяжести среди 83 пациентов, которые получали бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.
Во всех клинических исследованиях препарата Авастин кровотечения слизистых оболочек и кожи отмечали у около 50% больных, получавших Авастин. Чаще выявляли носовые кровотечения 1-й степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения Авастин. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовые кровотечения) может зависеть от дозы.
Также менее частыми были случаи незначительных кровотечений кожи и слизистых оболочек другой локализации, таких как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.
Тромбоэмболия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Артериальная тромбоэмболия. Повышение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие, отмечали у пациентов, получавших Авастин при различных показаниях.
В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения по схеме, которая включала Авастин, до 1,7% в контрольных группах химиотерапии. Фатальные последствия выявлены у 0,8% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) зарегистрирован у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию: инфаркт миокарда зафиксирован у 1,4% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.
В 1 клиническое исследование оценки препарата Авастин в комбинации с флюороурацил/фолиевая кислота (AVF2192g), были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия выявлена у 11% (11/100) пациентов по сравнению с 5,8% (6/104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.
Венозная тромбоэмболия. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.
В клинических исследованиях различных показаний к применению общая частота венозной тромбоэмболии варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающей Авастин по сравнению с 3,2–15,6% в контрольных группах.
Венозные тромбоэмболии 3–5-й степени зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию.
У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, может наблюдаться повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин и химиотерапией по сравнению только с химиотерапией.
Застойная сердечная недостаточность. До сих пор в клинических исследованиях применения препарата Авастин застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ІІІ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3-й степени или выше отмечена у 3,5% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9% в контрольных группах. У пациентов исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3-й степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах соответственно была сопоставима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).
У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в исследованиях метастатического рака молочной железы, отмечали уменьшение выраженности симптомов и/или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.
Из большинства клинических исследований препарата Авастин пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.
Предшествующая терапия антрациклинами и/или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
Повышение частоты застойной сердечной недостаточности выявлено в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м². В этом клиническом исследовании ІІІ фазы сравнивали ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют о том, что пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина, превышающую 300 мг/м², при применении в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать с соответствующим обследованием сердца.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период). В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций по анафилактическому типу сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях применения препарата Авастин является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).
Угасание функции яичников/фертильность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применения препарата Авастин в адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 мес или более, уровень ФСГ ≥30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучали у 295 женщин в пременопаузальный период. О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2% женщин. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.
Со стороны лабораторных показателей. Снижение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче могут ассоциироваться с лечением препаратом Авастин.
В клинических исследованиях отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени отмечали с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).
Пациенты пожилого возраста. В рандомизированных клинических исследованиях возраст 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов в возрасте старше 65 лет также с более высокой частотой отмечали лейкопению 3–4-й степени и тромбоцитопению, а также нейтропению (всех степеней тяжести), диарею, тошноту, головную боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавших лечение препаратом Авастин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В одном клиническом исследовании частота возникновения АГ ≥3-й степени тяжести была вдвое выше у пациентов в возрасте старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте ≤65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичника, резистентным к действию препаратов платины, также зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и АГ, которые выявлены с частотой по крайней мере на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавшими бевацизумаб.
Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации ЖКТ, осложнения заживления ран, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), которые получали Авастин, была сравнимой с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период
Неврологические расстройства: очень редко — гипертензивная энцефалопатия; редко — синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сосудистые расстройства: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниба (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; частота возникновения неизвестна — перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
Расстройства гепатобилиарной системы: частота возникновения неизвестна — перфорация желчного пузыря.
Желудочно-кишечные расстройства: частота возникновения неизвестна — язва ЖКТ.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными последующими проявлениями — одышка/затрудненное дыхание, приливы/покраснение/высыпания, гипотензия, гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, большинство из которых возникали у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или с патологией десен в анамнезе, которым требовалось инвазивное стоматологическое вмешательство (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инфекции и инвазии: редко — некротизирующий фасцит, вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свища (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).