Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ритлецитиніб необоротно та селективно інгібує янус-кіназу (JAK) 3 та сімейство тирозинкіназ, що експресуються у гепатоцелюлярній карциномі (ГЦК), блокуючи ділянку зв’язування аденозинтрифосфату (АТФ). У клітинних дослідженнях ритлецитиніб специфічно інгібує цитокіни із загальним γ-ланцюгом (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 та IL-21) через JAK3-залежні рецептори загального γ-ланцюга. Крім того, ритлецитиніб пригнічує кінази сімейства ГЦК, що призводить до зниження цитолітичної активності НК-клітин і CD8+ Т-клітин.

Сигнальні шляхи, опосередковані JAK3 та кіназами сімейства ГЦК, беруть участь у патогенезі вогнищевої алопеції, хоча її патофізіологія ще повністю не вивчена.

Фармакодинамічна дія

Субпопуляції лімфоцитів

У пацієнтів із вогнищевою алопецією лікування ритлецитинібом було пов’язане з дозозалежним раннім зниженням абсолютної кількості лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD3) і субпопуляцій Т-лімфоцитів (CD4 і CD8). Після початкового зниження їхня кількість частково відновилася та залишалася стабільною протягом періоду до 48 тижнів. У жодній з груп лікування не спостерігалося змін у В-лімфоцитах (CD19). Спостерігалося раннє дозозалежне зниження кількості НК-клітин (CD16/56), яке залишалось стабільним на нижчому рівні до тижня 48.

Імуноглобуліни

У пацієнтів із вогнищевою алопецією лікування ритлецитинібом не було пов’язане з клінічно значущими змінами імуноглобулінів (Ig)G, IgM або IgA до тижня 48, що вказує на відсутність системної гуморальної імуносупресії.

Клінічна ефективність і безпечність

Ефективність і безпечність застосування ритлецитинібу оцінювали в опорному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження AA-I) у пацієнтів віком від 12 років із вогнищевою алопецією з випадінням щонайменше 50% волосся на голові, включно з тотальною та універсальною алопецією. У цьому дослідженні також оцінювалася відповідь на терапію залежно від дози ритлецитинібу. Час лікування в дослідженні складався з плацебо-контрольованого 24-тижневого періоду та 24-тижневого періоду продовження. У дослідженні AA-I брали участь загалом 718 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання однієї з таких схем лікування протягом 48 тижнів: 1) 200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів, а потім 50 мг один раз на добу протягом 44 тижнів; 2) 200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів, а потім 30 мг один раз на добу протягом 44 тижнів; 3) 50 мг один раз на добу протягом 48 тижнів; 4) 30 мг один раз на добу протягом 48 тижнів; 5) 10 мг один раз на добу протягом 48 тижнів; 6) плацебо протягом 24 тижнів, потім 200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів і 50 мг один раз на добу протягом 20 тижнів або 7) плацебо протягом 24 тижнів, а потім 50 мг один раз на добу протягом 24 тижнів.

У цьому дослідженні як первинний результат оцінювали частку пацієнтів, у яких бал за шкалою SALT (Severity of Alopecia Tool, інструмент оцінювання тяжкості алопеції) становив щонайбільше 10 (90% або більше волосся на голові) на тижні 24. Крім того, у цьому дослідженні як ключовий вторинний результат оцінювали загальне враження пацієнта від змін (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) на тижні 24, а також оцінювали як вторинні результати бал за шкалою SALT щонайбільше 20 (80% або більше волосся на голові) на тижні 24 та покращення відростання брів та/або вій на тижні 24.

Характеристики на вихідному рівні

У дослідженні AA-I оцінювали пацієнтів чоловічої або жіночої статі віком від 12 років. У всіх пацієнтів спостерігалася вогнищева алопеція з випадінням щонайменше 50% волосся на голові (бал за шкалою SALT ≥ 50) без ознак відростання довгого волосся протягом попередніх 6 місяців і з поточним епізодом випадіння волосся на голові тривалістю щонайбільше 10 років, без будь-якої іншої відомої причини випадіння волосся (наприклад, андрогенетична алопеція).

Загалом в усіх групах лікування 62,1% учасників були жіночої статі, 68,0% належали до європеоїдної раси, 25,9% ̶ до монголоїдної та 3,8% ̶ до негроїдної раси. Середній вік пацієнтів становив 33,7 року, більшість учасників (85,4%) були дорослими (≥ 18 років). Усього було включено 105 (14,6%) пацієнтів віком від 12 до < 18 років і 20 (2,8%) пацієнтів віком від 65 років. Середній початковий абсолютний бал за шкалою SALT коливався від 88,3 (16,87) до 93,0 (11,50) у групах терапії; у пацієнтів без тотальної/універсальної алопеції на початковому рівні середній бал за шкалою SALT коливався від 78,3 до 87,0. У всіх групах терапії більшість пацієнтів мали ураження брів (83,0%) та вій (74,7%) на початку лікування. Медіана тривалості захворювання з моменту діагностики вогнищевої алопеції становила 6,9 року, а медіана тривалості поточного епізоду вогнищевої алопеції становила 2,5 року. Рандомізація відбувалася зі стратифікацією за наявністю тотальної/універсальної алопеції; у 46% пацієнтів захворювання класифікувалося як тотальна/універсальна алопеція на основі початкового бала 100 за шкалою SALT.

Клінічна відповідь

Значно більша частка пацієнтів досягла відповіді щонайбільше 10 балів за шкалою SALT при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з плацебо на тижні 24 (таблиця 1). Частота відповіді щонайбільше 10 балів за шкалою SALT на ритлецитиніб у дозі 50 мг ще більше зросла на тижні 48 (рисунок).

Значно більша частка пацієнтів відзначала відповідь на лікування за загальним враженням від змін (PGI-C) при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з плацебо на тижні 24 (таблиця 1); частота відповіді продовжувала зростати до тижня 48 (рисунок).

Значно більша частка пацієнтів досягла відповіді щонайбільше 20 балів за шкалою SALT при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з плацебо на тижні 24 (таблиця 1). Частота відповіді на лікування щонайбільше 20 балів за шкалою SALT ще більше зросла на тижні 48.

Покращення відростання брів та/або вій спостерігалося на тижні 24 (таблиця 1) при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг у пацієнтів з ураженням брів та/або вій на початковому рівні, подальше покращення спостерігалося на тижні 48.

Ефекти лікування на тижні 24 в підгрупах (вік, стать, раса, маса тіла, регіон, тривалість захворювання з моменту встановлення діагнозу, тривалість поточного епізоду, попереднє фармакологічне лікування) узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяції. Ефекти лікування на тижні 24 в підгрупі пацієнтів із тотальною/універсальною алопецією були нижчими порівняно з підгрупою, де пацієнти не мали тотальної/універсальної алопеції. Ефекти лікування на тижні 24 у дітей віком від 12 до 18 років узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяції.

Таблиця 1

Результати оцінки ефективності ритлецитинібу на тижні 24

Кінцева точка	Ритлецитиніб у дозі 50 мг один раз на добу (N = 130) % пацієнтів, які відповіли на терапію	Плацебо (N = 131) % пацієнтів, які відповіли на терапію	Різниця з плацебо (95% ДІ)
Відповідь ≤ 10 балів за шкалою SALT^а,б	13,4	1,5	11,9 (5,4; 18,3)
Відповідь за шкалою PGI-C^б,в	49,2	9,2	40,0 (28,9; 51,1)
Відповідь ≤ 20 балів за шкалою SALT^г,д	23,0	1,6	21,4 (13,4; 29,5)
Відповідь за шкалою EBA^е	29,0	4,7	24,3 (14,8; 34,5)
Відповідь за шкалою ELA^ж	28,9	5,2	23,7 (13,6; 34,5)

Скорочення: EBA ̶ оцінка брів; ELA ̶ оцінка вій; ДІ ̶ довірчий інтервал; N ̶ загальна кількість пацієнтів; PGI-C ̶ загальне враження пацієнта від змін; SALT ̶ інструмент оцінювання тяжкості алопеції.

^а Пацієнти з відповіддю щонайбільше 10 балів за шкалою SALT ̶ це пацієнти з випадінням щонайбільше 10% волосся на голові. Бали за шкалою SALT коливаються від 0 до 100, де 0 ̶ це відсутність випадіння волосся на голові, а 100 ̶ повна втрата волосся на голові.

^б Статистично значущий результат без поправки на множинність.

^в Пацієнти з відповіддю за шкалою PGI-C ̶ це пацієнти з оцінкою «помірне покращення» або «значне покращення» на основі 7-бальної шкали з діапазоном показників від «значного покращення» до «значного погіршення».

^г Пацієнти з відповіддю щонайбільше 20 балів за шкалою SALT ̶ це пацієнти з випадінням щонайбільше 20% волосся на голові. Бали за шкалою SALT коливаються від 0 до 100, де 0 — це відсутність випадіння волосся на голові, а 100 ̶ повна втрата волосся на голові.

^д Статистично значущий результат.

^е Відповідь на терапію за шкалою EBA визначається як покращення принаймні на 2 бали порівняно з початковим або нормальним балом за 4-бальною шкалою EBA у пацієнтів з ураженням брів на початковому рівні.

^ж Відповідь на терапію за шкалою ELA визначається як покращення принаймні на 2 бали порівняно з початковим або нормальним балом за 4-бальною шкалою ELA у пацієнтів з ураженням вій на початковому рівні.

Скорочення: ДІ ̶ довірчий інтервал; N ̶ загальна кількість пацієнтів; PGI-C ̶ загальне враження пацієнта про зміни; 1 р./д. ̶ один раз на добу; SALT ̶ інструмент оцінювання тяжкості алопеції.

Рисунок. Відповідь щонайбільше 10 балів за шкалою SALT і за шкалою PGI-C до тижня 48

Пацієнти дитячого віку

Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання власника реєстраційного посвідчення надавати результати досліджень із застосуванням ритлецитинібу в одній або декількох підгрупах пацієнтів дитячого віку для лікування вогнищевої алопеції (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні ритлецитинібу становить близько 64%. На основі перорального застосування та внутрішньовенного введення міченої діючої речовини відносна елімінація мічених сполук із сечею (перорально/внутрішньовенно) становила близько 89%, що вказує на велику частку всмоктування (f_a). Пікові концентрації в плазмі крові досягаються протягом 1 години після багаторазового перорального застосування. Їжа не має клінічно значущого впливу на ступінь всмоктування ритлецитинібу, оскільки їжа з високим вмістом жирів знижувала значення C_max приблизно на 32% і підвищувала значення AUC_infприблизно на 11%. У плацебо-контрольованих дослідженнях ритлецитиніб застосовували незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В умовах in vitro ритлецитиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Однак, оскільки ритлецитиніб має велику частку всмоктування (f_a) зі збільшенням і значення C_max, і значення AUC пропорційно дозі (діапазон одноразових доз від 20 до 200 мг), не очікується, що P-gp та BCRP матимуть значний вплив на всмоктування ритлецитинібу.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу ритлецитинібу становить близько 74 л. Приблизно 14% ритлецитинібу, що циркулює, зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Коефіцієнт розподілу ритлецитинібу в крові/ плазмі крові становить 1,62. Ритлецитиніб є ковалентним інгібітором, який продемонстрував зв’язування з нецільовими білками, такими як MAP2K7, DOCK10, альбумін, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 та UGT1A4, декотрі з яких можуть мати клінічне значення у взаємодії лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Біотрансформація

Метаболізм ритлецитинібу опосередковується численними ізоформами глутатіон-S-трансферази (Glutathione S-transferase, GST: цитозольні GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, та мікросомальні, асоційовані з мембранами білки, що беруть участь у метаболізмі ейкозаноїдів і глутатіону (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) та ферментами CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 та CYP2C9); жодний окремий шлях кліренсу не перевищує 25%. Тому малоймовірно, що лікарські засоби, які пригнічують селективний метаболічний шлях, впливатимуть на системну експозицію ритлецитинібу. Специфічні інгібітори транспортерів навряд чи призведуть до клінічно значущих змін біодоступності ритлецитинібу.

У дослідженні за участю людей із застосуванням радіоактивного ізотопу ритлецитиніб був найпоширенішою сполукою в кровообігу (30,4% радіоактивності, що циркулює) після перорального прийому, а основним метаболітом був кон’югат цистеїну M2 (16,5%), який є фармакологічно неактивним.

Виведення

Ритлецитиніб виводиться переважно за допомогою механізмів метаболічного кліренсу; приблизно 4% дози виводиться із сечею у вигляді незміненої діючої речовини. Приблизно 66% дози ритлецитинібу, міченого радіоактивним ізотопом, виводиться із сечею і 20% ̶ з калом. Після багаторазового перорального застосування рівноважний стан досягався приблизно до дня 4 через нестабільну фармакокінетику. Рівноважні фармакокінетичні значення AUC_tau та C_max збільшувалися приблизно пропорційно дозі до 200 мг із середнім кінцевим періодом напіввиведення від 1,3 до 2,3 години.

Особливі групи пацієнтів

Маса тіла, стать, генотип, раса та вік

Маса тіла, стать, генотип GST P1, M1 і T1, раса та вік пацієнта не мали клінічно значущого впливу на експозицію ритлецитинібу.

Діти віком ≥ 12 до 18 років

На основі аналізу популяційної фармакокінетики не було виявлено клінічно значущої різниці в експозиції ритлецитинібу у пацієнтів віком від 12 до 18 років порівняно з дорослими.

Діти віком < 12 років

Фармакокінетика ритлецитинібу у дітей віком до 12 років поки що встановлена не була.

Порушення функції нирок

Значення AUC₂₄ та C_max у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв) були приблизно на 55% та 44% відповідно вищими порівняно з учасниками з нормальною функцією нирок. Це підтвердив аналіз популяційної фармакокінетики. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Застосування ритлецитинібу не вивчалось у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв) або помірного ступеня (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв). Однак, зважаючи на результати, отримані у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, клінічно значуще збільшення експозиції ритлецитинібу в цих пацієнтів не очікується. Для розрахунку рШКФ та класифікації функції нирок в учасників використовували формулу модифікації дієти в разі захворювань нирок (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

З огляду на вищезазначені міркування пацієнтам із порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна. Застосування ритлецитинібу пацієнтам із термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам після трансплантації нирки не вивчалось (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня (клас B за шкалою Чайлда ̶ П’ю) спостерігалося підвищення значення AUC₂₄ ритлецитинібу на 18,5% порівняно з учасниками з нормальною функцією печінки. Застосування ритлецитинібу пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (клас A за шкалою Чайлда ̶ П’ю) не вивчалось. Однак, зважаючи на результати, отримані у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня, клінічно значуще збільшення експозиції ритлецитинібу в цих пацієнтів не очікується. Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування ритлецитинібу пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас C за шкалою Чайлда ̶ П’ю) не вивчалось (див. розділ «Протипоказання»).

Літфуло капсули тверді 50 мг блістер №30