Фармакодинаміка.
Механізм дії. Івосиденіб є інгібітором мутантного ферменту ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH-1). Мутантний IDH-1 перетворює альфа-кетоглутарат (α-KG) у 2-гідроксиглутарат (2-HG), який блокує клітинну диференціацію і сприяє онкогенезу як у гематологічних, так і в негематологічних злоякісних пухлинах. Механізм дії івосиденібу, окрім його здатності знижувати рівень 2-HG і відновлювати клітинну диференціацію, повністю не вивчений за різними показаннями.
Фармакодинамічні ефекти. У пацієнтів із гематологічними злоякісними пухлинами та холангіокарциномою з мутованою IDH-1 застосування багаторазового режиму дозування івосиденібу 500 мг на добу знизило концентрацію 2-HG у плазмі крові до рівнів, наближених до тих, що спостерігалися у здорових осіб. У кістковому мозку пацієнтів із гематологічними злоякісними пухлинами та в біопсії пухлини пацієнтів із холангіокарциномою середнє зниження [% коефіцієнта варіації (% КВ)] концентрації 2-HG становило 93,1% (11,1%) і 82,2% (32,4%) відповідно.
За даними аналізу 173 пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), які отримували 500 мг івосиденібу один раз на добу, при використанні моделі концентрації івосиденібу–QTc, було передбачено залежне від концентрації подовження інтервалу QTc приблизно на 17,2 мсек (90% ДІ: 14,7; 19,7) при рівноважному C_max. За даними аналізу 101 пацієнта з холангіокарциномою, які отримували івосиденіб у дозі 500 мг на добу, спостерігалося залежне від концентрації подовження інтервалу QTc приблизно на 17,2 мсек (90% ДІ: 14,3; 20,2) при рівноважному C_max після застосування дози 500 мг на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Клінічна ефективність
Вперше виявлений гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) у комбінації з азацитидином
Ефективність і безпеку Тібсово оцінювали в рандомізованому, багатоцентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (AG120-C-009) за участю 146 дорослих пацієнтів з ГМЛ з мутацією IDH-1, які раніше не отримували лікування та яким інтенсивна індукційна хіміотерапія не підходила через наявність щонайменше одного з таких критеріїв: вік ≥75 років, функціональний статус 2 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG), серцеве чи легеневе захворювання тяжкого ступеня, порушення функції печінки з рівнем білірубіну більш ніж у 1,5 рази вище верхньої межі норми, кліренс креатиніну <45 мл/хв або інше супутнє захворювання.
Аналіз генних мутацій для центрального підтвердження мутації IDH-1 у кістковому мозку та/або периферичній крові виконували для всіх учасників за допомогою аналізу Abbott RealTime™ IDH1 Assay. Пацієнти були рандомізовані для отримання Тібсово в дозі 500 мг або відповідного плацебо перорально один раз на добу разом з азацитидином у дозі 75 мг/м²/доба підшкірно або внутрішньовенно протягом 1 тижня кожні 4 тижні до кінця дослідження, прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
Середній вік пацієнтів, які отримували Тібсово, становив 76 років (від 58 до 84 років); 58% були чоловіками, 21% — азіати, 17% — європеоїдної раси, 61% — дані про расу відсутні, значення функціонального статусу за шкалою ECOG становило 0 (19%), 1 (44%) або 2 (36%). 75% пацієнтів були з вперше виявленим ГМЛ. Загалом пацієнти мали підтверджений сприятливий (4%), проміжний (67%) або низький/інший (26%) цитогенетичний ризик за оцінкою дослідників на основі клінічного практичного керівництва в онкології Національна загальна онкологічна мережа (NCCN) (2017).
Оцінка ефективності базувалася на досягненні первинної кінцевої точки виживаності без подій (ВБП), вимірюваної від дати рандомізації до неефективності лікування, рецидиву після ремісії або смерті з будь-якої причини. Неефективність лікування визначали як неможливість досягнення повної ремісії (ПР) до 24-го тижня. Загальна виживаність (ЗВ), частота ПР, частота ПР + ПР з частковим гематологічним відновленням (ПР + ПРч) і частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) були ключовими вторинними кінцевими точками (Таблиця 1 та рис. 1).
Таблиця 1 – Оцінка ефективності у пацієнтів з вперше виявленим ГМЛ у комбінації з азацитидином

Кінцева точка	Івосиденіб (500 мг один раз на добу) + азацитидин (N = 72)	Плацебо + азацитидин (N = 74)
Виживаність без подій, випадки (%) Неефективність лікування Рецидив Смерть	46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4)	62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4)
Відносний ризик¹ (95% ДІ)	0,33 (0,16; 0,69)
Загальна виживаність (ЗВ), випадки (%)	28 (38,9)	46 (62,2)
Медіана ЗВ (95% ДІ), місяці	24,0 (11,3; 34,1)	7,9 (4,1; 11,3)
Відносний ризик¹ (95% ДІ)	0,44 (0,27; 0,73)
ПР, n (%)	34 (47,2)	11 (14,9)
95% ДІ²	(35,3; 59,3)	(7,7; 25,0)
Відношення шансів³ (95% ДІ)	4,76 (2,15; 10,50)
ПР + ПРч показник, n (%)	38 (52,8)	13 (17,6)
95% ДІ²	(40,7; 64,7)	(9,7; 28,2)
Відношення шансів³ (95% ДІ)	5,01 (2,32; 10,81)
ПР + ПРн показник, n (%)	39 (54,2)	12 (16,2)
95% ДІ²	(42,0; 66,0)	(8,7; 26,6)
Відношення шансів³ (95% ДІ)	5,90 (2,69; 12,97)

ДІ – довірчий інтервал; ПР – повна ремісія; ПРч – повна ремісія з частковим гематологічним відновленням; ПРн – повна ремісія з неповним гематологічним відновленням; ЗВ – загальна виживаність; ЧВ – часткова відповідь.
¹Відносний ризик оцінюють за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, стратифікованої за факторами стратифікації при рандомізації (статус ГМЛ і географічний регіон), при цьому схема плацебо+азацитидин використовується як знаменник.
²ДІ у відсотках розраховується за методом Клоппера–Пірсона (точний біноміальний метод).
³Оцінка Кохрана—Мантеля—Генселя для відношення шансів розраховується з використанням схеми плацебо+азацитидин як знаменника.
Рисунок 1: Графік Каплана–Мейєра для загальної виживаності (ЗВ)

Результати оновленого аналізу ЗВ, проведеного за даними 64,2% (N = 95) випадків, підтвердили перевагу Тібсово в комбінації з азацитидином щодо загальної виживаності порівняно до плацебо в комбінації з азацитидином та медіана ЗВ становила 29,3 місяця порівняно з 7,9 місяця відповідно (ВР = 0,42; 95% ДІ: від 0,27 до 0,65).
Попередньо лікована, місцевопоширена або метастатична холангіокарцинома
Ефективність Тібсово оцінювалась у ході рандомізованого (2:1), багатоцентрового, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження III фази (дослідженні AG120-C-005) за участю 185 дорослих пацієнтів із місцевопоширеною або метастатичною холангіокарциномою з мутацією IDH-1 R132 і прогресією захворювання принаймні після 1, але не більше 2 попередніх режимів терапії, включаючи щонайменше 1 схему лікування на основі гемцитабіну або 5-ФУ та очікувана виживаність яких становила ≥3 місяців.
Пацієнти були рандомізовані для отримання Тібсово перорально в дозі 500 мг один раз на добу або відповідного плацебо до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рандомізацію було стратифіковано за кількістю попередніх режимів терапії (1 або 2). Пацієнтам, які були рандомізовані для отримання плацебо, мали можливість перейти на препарат Тібсово після задокументованого рентгенологічного прогресування захворювання за оцінкою дослідника. Аналіз генних мутацій для центрального підтвердження мутації IDH-1 з біопсії пухлинної тканини виконували для всіх учасників за допомогою аналізу Oncomine^TM Dx Target Test.
Середній вік пацієнтів становив 62 роки (від 33 до 83 років). Більшість пацієнтів (63%) були жінками, 57% — європеоїдної раси, значення функціонального статусу за шкалою ECOG становило 0 (37%) або 1 (62%). Усі пацієнти отримали щонайменше 1 попередню схему системної терапії, а 47% — дві попередні схеми. На момент встановлення діагнозу в більшості пацієнтів була внутрішньопечінкова холангіокарцинома (91%), а у 92% були виявлені метастази. В обох групах, 70% пацієнтів мали мутацію R132C, 15% — мутацію R132L, 12% — мутацію R132G, 1,6% — мутацію R132S і 1,1% — мутацію R132H. Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБПЗ), визначена Незалежним радіологічним комітетом (IRC) відповідно до Критеріїв оцінки відповіді солідних пухлинах (RECIST) версія 1.1, яку вимірювали як час від рандомізації до прогресування захворювання або смерті з будь-якої причини.
Загальна виживаність (ЗВ) була вторинною кінцевою точкою. Згідно з протоколом значна частина пацієнтів (70,5%) групи плацебо перейшла на препарат Тібсово після рентгенологічно підтвердженого прогресування захворювання за оцінкою дослідника.
Оцінку ефективності наведено в таблиці 2.
Таблиця 2. Оцінка ефективності в пацієнтів з місцевопоширеною або метастатичною холангіокарциномою

Кінцева точка	Івосиденіб (500 мг один раз на добу)	Плацебо
Виживаність без прогресування захворювання (ВБПЗ) за оцінкою IRC	N = 124	N = 61
Випадки, n (%) Прогресування захворювання Смерть	76 (61) 64 (52) 12 (10)	50 (82) 44 (72) 6 (10)
Медіана ВБПЗ, місяці (95% ДІ)	2,7 (1,6; 4,2)	1,4 (1,4; 1,6)
Відносний ризик (95% ДІ)¹ P-значення²	0,37 (0,25; 0,54) <0,0001
Показник ВБПЗ (%)³ 6 місяців 12 місяців	32,0 21,9	НО НО
	Івосиденіб (500 мг один раз на добу)	Плацебо
Загальна виживаність⁴	N = 126	N = 61
Смерті, n (%)	100 (79)	50 (82)
Медіана ЗВ (місяці, 95% ДІ)	10,3 (7,8; 12,4)	7,5 (4,8; 11,1)
Відносний ризик (95% ДІ)¹ P-значення²	0,79 (0,56; 1,12) 0,093

IRC — Незалежний радіологічний комітет, ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню.
¹Відносний ризик розраховують на основі стратифікованої регресійної моделі Кокса. Коефіцієнт стратифікації — це кількість попередніх ліній терапії під час рандомізації.
²P-значення розраховують із використанням одностороннього стратифікованого лог-рангового тесту без коригування на перехресний дизайн. Коефіцієнт стратифікації — це кількість попередніх ліній терапії під час рандомізації.
³На підставі оцінки за методом Каплана–Мейєра. Жоден пацієнт, рандомізований для отримання плацебо, не досяг ВБПЗ протягом 6 місяців або довше.
⁴Показники ЗВ базуються на даних підсумкового аналізу ЗВ (на основі 150 випадків смерті; дата припинення збору даних: 30 травня 2020 р.), який було виконано через 16 місяців після підсумкового аналізу ВБПЗ (дата припинення збору даних: 31 січня 2019 р.).
Рисунок 2: Графік Каплана–Мейєра для виживаності без прогресування захворювання (ВБПЗ) за оцінкою IRC

Рисунок 3: Графік Каплана–Мейєра для загальної виживаності

Педіатрична популяція. Європейська Агенція з лікарських засобів відмінила зобов’язання надати результати досліджень препарату Тібсово в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні всіх захворювань, що належать до категорії злоякісних новоутворень (за винятком пухлин центральної нервової системи, новоутворень кровотворної та лімфоїдної тканин), а також при лікуванні злоякісних новоутворень центральної нервової системи.
Європейське агентство з лікарських засобів відкликало зобов’язання надати результати досліджень препарату Тібсово в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (інформація про застосування в пацієнтів дитячого віку міститься в розділі «Діти»).
Фармакокінетика.
Клінічна фармакологія івосиденібу ґрунтується на результатах 10 клінічних досліджень. Було проведено 5 досліджень за участю здорових добровольців і 3 дослідження за участю пацієнтів із злоякісними новоутвореннями на пізній стадії, включно із 2 дослідженнями за участю пацієнтів із холангіокарциномою. Було проведено два дослідження за участю пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ, які отримували івосиденіб у комбінації з азацитидином. Фармакокінетичні кінцеві точки оцінювали в плазмі та сечі. Фармакодинамічні кінцеві точки оцінювали в плазмі, сечі, біопсії пухлини та кістковому мозку (лише для досліджень за участю пацієнтів із злоякісними новоутвореннями на пізній стадії).
У пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ та холангіокарциномою параметри фармакокінетики івосиденібу в дозі 500 мг у рівноважному стані були зіставними.
Абсорбція. Після перорального застосування однократної дози 500 мг у пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ, які отримували івосиденіб у комбінації з азацитидином, та в пацієнтів із холангіокарциномою медіана часу до досягнення C_max (T_max) приблизно становила 2 години.
У пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ, які отримували івосиденіб (у добовій дозі 500 мг) у комбінації з азацитидином, середня рівноважна C_max становила 6 145 нг/мл (КВ %: 34), а середня рівноважна AUC — 106 326 нг/год/мл (КВ %: 41).
У пацієнтів із холангіокарциномою середнє C_max становило 4 060 нг/мл (КВ %: 45) після застосування однократної дози 500 мг та 4 799 нг/мл (КВ %: 33) у рівноважному стані після застосування дози 500 мг на добу. Значення AUC становило 86 382 нг·год/мл (КВ %: 34).
Протягом одного місяця коефіцієнти накопичення становили приблизно 1,6 для AUC та 1,2 для C_max у пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ, які отримували івосиденіб у комбінації з азацитидином, та приблизно 1,5 для AUC та 1,2 для C_max у пацієнтів із холангіокарциномою, які отримували івосиденіб у дозі 500 мг на добу. Рівноважна концентрація в плазмі досягалася протягом 14 днів застосування один раз на добу.
Після застосування однократної дози здоровими добровольцями, яке супроводжувалось споживанням їжі багатої на жири (приблизно 900–1 000 калорій, вміст жирів 56–60%), спостерігалось значне підвищення значення C_max івосиденібу (приблизно на 98%; 90% ДІ: 79%, 119%) і AUC_inf (приблизно на 25%) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу середній теоретичний об’єм розподілу івосиденібу в рівноважному стані (Vc/F) становить 3,20 л/кг (КВ %: 47,8) у пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ, які отримували івосиденіб у комбінації з азацитидином, та 2,97 л/кг (КВ %: 25,9) у пацієнтів із холангіокарциномою, які отримували івосиденібом у монотерапії.
Біотрансформація. Івосиденіб був переважаючим компонентом (>92%) загальної радіоактивності в плазмі здорових добровольців. Він в основному метаболізується окислювальними шляхами, переважно за участю CYP3A4 та з незначною участю N-деалкілування та гідролітичних шляхів.
Івосиденіб індукує CYP3A4 (у тому числі власний метаболізм), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і може індукувати CYP2C19 та UGT. Тому, може зменшитися системна концентрація субстратів цих ферментів (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
В умовах in vitro івосиденіб інгібує P-gp і має потенціал індукувати P-gp. Тому, може змінитися системна концентрація активних речовин, які переважно транспортуються P-gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
За даними дослідження in vitro івосиденіб у клінічно значущих концентраціях здатний інгібувати OAT3, OATP1B1 та OATP1B3, і, отже, може збільшуватися системна концентрація субстратів OAT3, OATP1B1 або OATP1B3 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Виведення. У пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ, які отримували івосиденіб у комбінації з азацитидином, середній теоретичний кліренс івосиденібу в рівноважному стані становив 4,6 л/год (35%) із середнім кінцевим періодом напіввведення 98 годин (42%).
У пацієнтів із холангіокарциномою середній теоретичний кліренс івосиденібу в рівноважному стані становив 6,1 л/год (31%) із середнім кінцевим періодом напіввиведення 129 годин (102%).
У здорових добровольців, 77% однократної пероральної дози івосиденібу було виявлено у фекаліях, при цьому 67% — у незміненому вигляді. Приблизно 17% одноразової пероральної дози було виявлено в сечі, з яких 10% — у незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність. При застосуванні доз від 200 мг до 1 200 мг на добу (в 0,4–2,4 рази вище рекомендованої дози) AUC та C_max івосиденібу зростають менш ніж пропорційно дозі.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком до 84 років не було виявлено клінічно значущого впливу на фармакокінетику івосиденібу. Параметри фармакокінетики івосиденібу в пацієнтів віком ≥85 років невідомі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції нирок. У пацієнтів із порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥30 мл/хв/1,73 м²) не було виявлено клінічно значущого впливу на фармакокінетику івосиденібу. Параметри фармакокінетики івосиденібу в пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) або з порушенням функції нирок, що потребує діалізу, невідомі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки. Згідно з класифікацією Національного інституту раку [NCI], у пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня не було виявлено клінічно значущого впливу на фармакокінетику івосиденібу. У пацієнтів із вперше виявленим ГМЛ та з холангіокарциномою параметри фармакокінетики івосиденібу при порушенні функції печінки помірного та тяжкого ступеня невідомі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Фармакокінетичні дані для пацієнтів із порушенням функції печінки, стратифікованих за класифікацією Чайлда–П’ю, відсутні.
Інше. Не було виявлено клінічно значущого впливу на фармакокінетику івосиденібу залежно від статі, раси, маси тіла чи функціонального статусу за ECOG.