Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів зі саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження за участю 107 пацієнтів зі саркомою Капоші.

Якщо не вказано інше, частота і тяжкість зафіксованих несприятливих подій у цілому були однаковими у пацієнтів, які отримували паклітаксел для лікування раку яєчників, молочної залози або недрібноклітинного раку легенів. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тяжка нейтропенія (<500/мм³) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалася випадками гарячки. Тільки 1% пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11% пацієнтів. У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалася до <50000/мм³ щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64% пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb < 5 ммоль/л) — у 6% пацієнтів (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Нейротоксичність, переважно периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі 3-годинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м² (у 85% випадків — нейротоксичність, у 15% випадків — тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25% випадків — периферична невропатія, у 3% — тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, у тяжкій формі — у 13% пацієнтів.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто — у поєднанні зі сепсисом або дисфункцією декількох органів.

Облисіння спостерігалося у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся (≥50%) очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічне лікування реакцій екстравазації дотепер невідоме. У деяких випадках початок реакції у місці ін’єкції спостерігався відразу після тривалого вливання або розвивався із затримкою на 7–10 днів після ін’єкції.

Нижче наведений перелік побічних реакцій, що виникали у пацієнтів при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках — з летальним наслідком; нечасто — септичний шок; рідко* — пневмонія, перитоніт, сепсис; дуже рідко — псевдомембранозний коліт.

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* — фебрильна нейтропенія; дуже рідко* — гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), часто у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю*.

З боку імунної системи: дуже часто — незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто — реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* — анафілактичні реакції; дуже рідко* — анафілактичний шок; частота невідома — бронхоспазм.

З боку метаболізму: дуже рідко — анорексія, втрата та збільшення маси тіла; частота невідома* — синдром лізису пухлини.

З боку психіки: дуже рідко* — сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — нейротоксичність** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість; часто — депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* — моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* — вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: нечасто — сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко* — ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих; частота невідома* — макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у скловидному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* — ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто — брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто — застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко — серцева недостатність; дуже рідко* — фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто — артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* — шок; частота невідома* — флебіт.

З боку дихальної системи: часто — носова кровотеча; рідко* — задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* — кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто — сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* — обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* — мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко* — некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначалися випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто — транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне; нечасто – зміна кольору нігтів; рідко* — свербіж; висипання, еритема, набряк; дуже рідко* — синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт; частота невідома* — склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто — артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині; частота невідома* — системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко — ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення: часто — реакції в місцях ін’єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко* — астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто — значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів АСТ, АЛТ і лужної фосфатази; нечасто — значне підвищення рівня білірубіну; рідко* — підвищення рівня креатиніну крові.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко — ниркова недостатність.

* Повідомлялося протягом постмакетингового нагляду паклітакселу.

** Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

Опис деяких побічних реакцій

У пацієнток із раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АC, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41% хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, — у 8% пацієнтів. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) — у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) — у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії

Паклітаксел із цисплатином

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були більшими при введенні паклітакселу у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% — тяжкі), ніж при введенні паклітакселу у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% — тяжкі) у комбінації з цисплатином.

У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були більшими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були меншими у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вище при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були меншими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% порівняно з 1%), інфекції (46% порівняно з 27%), озноб (42% порівняно з 4%), гарячка (47% порівняно з 23%), кашель (42% порівняно з 22%), висипання (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% порівняно з 3%), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3%), випадкові травми (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції в місцях ін’єкцій (7% порівняно з 1%). Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом та трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел з доксорубіцином

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20%) спостерігалися у хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, та у хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III-IV функціонального класу у 2% пацієнтів порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких випадків із летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД зі саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші і у хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×10⁹/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30–35 діб — у 8% хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×10⁹/л) — у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Гепатобіліарні розлади: можливе підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.

Під час постмаркетингового спостереження за паклітакселом був зареєстрований параліч черепно-мозкових нервів.

Паклітаксел з гемцитабіном

З боку нирок та сечовидільної системи: у пацієнтів, які отримували паклітаксел та гемцитабін, можливий розвиток гемолітико-уремічного синдрому.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Паклітаксел-ААР концентрат для розчину для інфузій 300 мг флакон 50 мл №1