Загальний огляд профілю безпеки препарату

Найбільш серйозними побічними реакціями були:

Перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).
Геморагічні ускладнення, включаючи легеневі кровотечі / кровохаркання, що частіше спостерігаються у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (див. розділ «Особливості застосування»).
Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як артеріальна гіпертензія, підвищена втомлюваність або загальна слабкість, діарея і біль у животі.

Аналізи даних щодо клінічної безпеки свідчать, що виникнення артеріальної гіпертензії та протеїнурії на фоні терапії бевацизумабом, імовірно, залежить від дози.

Табличний перелік побічних реакцій

Перелічені в цьому розділі побічні реакції були класифіковані за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Деякі з побічних реакцій є реакціями, які часто спостерігаються при застосуванні хіміотерапії, проте ці реакції можуть посилюватися при застосуванні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади таких побічних реакцій включають синдром долонно-підошовної еритродизестезії при застосуванні з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію при застосуванні з паклітакселом або оксаліплатином, а також розлади з боку нігтів або алопецію при застосуванні з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

У таблицях 1 та 2 наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням бевацизумабу в комбінації з різними схемами хіміотерапії і за різними показаннями.

У таблиці 1 наведено всі побічні реакції (вони перелічені в порядку зменшення їхньої частоти виникнення), які мали причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням бевацизумабу, що було доведено на основі:

порівняння частоти виникнення відповідних реакцій у групах учасників клінічного дослідження (із принаймні 10% різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 1–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE або принаймні 2% різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 3–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3);
післяреєстраційних досліджень з оцінки безпеки;
спонтанних повідомлень про побічні реакції;
епідеміологічних досліджень/ неінтервенційних або обсерваційних досліджень;
оцінки індивідуальних повідомлень про побічні реакції.

Побічні реакції зазначено за категоріями частоти, починаючи з найвищої, виявленої при застосуванні препарату незалежно від показань.

У кожній з категорій частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення ступеня їхньої тяжкості.

Таблиця 1

Побічні реакції за частотою їхнього виникнення

Система-орган-клас	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії		Сепсис, абсцес^a,b, флегмона, запалення підшкірної клітковини, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів		Некротизуючий фасціїт
З боку крові та лімфатичної системи	Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія^b, тромбоцитопенія	Анемія, лімфопенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції^a,b		Анафілактичний шок
З боку обміну речовин та харчування	Відсутність апетиту, гіпомагніємія, гіпонатріємія	Зневоднення
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія^a, дизартрія, головний біль, дисгевзія	Порушення мозкового кровообігу, синкопе, сонливість		Синдром оборотної задньої енцефалопатії^a,b	Гіпертонічна енцефалопатія
З боку органів зору	Розлади з боку органів зору, посилене сльозовиділення
З боку серця		Застійна серцева недостатність^a,b, надшлуночкова тахікардія
З боку судин	Артеріальна гіпертензія^a,b, тромбоемболія (венозна)^a,b	Тромбоемболія (артеріальна)^a,b, кровотечі^a,b, тромбоз глибоких вен				Ниркова тромботична мікроангіопатія^a, аневризми та розшарування стінок артерій
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка, риніт, носова кровотеча, кашель	Легенева кровотеча/ кровохаркання^a,b, тромбоемболія легеневої артерії, гіпоксія, дисфонія				Легенева гіпертензія, перфорація носової перегородки
З боку шлунково-кишкового тракту	Ректальна кровотеча, стоматит, запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі	Шлунково-кишкова перфорація^a,b, перфорація кишечнику, непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику, ректально-вагінальні нориці^b,с, розлади з боку шлунково-кишкового тракту, прокталгія				Шлунково-кишкові виразки
З боку печінки та жовчовивідних шляхів						Перфорація жовчного міхура^a
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Ускладнення загоєння ран^a,b, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, порушення пігментації шкіри	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії
З боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин	Артралгія, міалгія	Нориці^a,b, м’язова слабкість, біль у спині				Остеонекроз щелепи^a, остеонекроз без ураження нижньої щелепи^d
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Протеїнурія^a,b
З боку репродук-тивної системи та молочних залоз	Недостатність яєчників^a,b	Біль в ділянці таза
Вроджені, сімейні та генетичні розлади						Вади розвитку плода^a
Загальні розлади та реакції в місці введення	Загальна слабкість, підвищена втомлюваність, пірексія, біль, запалення слизових оболонок	В’ялість
Результати обстежень	Зменшення маси тіла

^aТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

^bБільш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

^cРектально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

^dЯвище спостерігається лише у пацієнтів дитячого віку.

У таблиці 2 зазначено за частотою виникнення тяжкі побічні реакції. Тяжкі реакції визначають як побічні явища від 3 до 5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE, які виникали принаймні на 2% частіше в групі досліджуваного препарату порівняно з контрольною групою в ході клінічних досліджень. До таблиці 2 також було включено побічні реакції, які власник реєстраційного посвідчення вважає клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі побічні реакції були зареєстровані в клінічних дослідженнях, але частота реакцій 3–5 ступеня тяжкості не відповідала граничному значенню частоти виникнення — щонайменше на 2% вище, ніж у контрольній групі. До таблиці 2 також включено клінічно значущі побічні реакції, які спостерігалися лише у післяреєстраційний період, а отже, їхня частота і ступінь тяжкості за критеріями NCI-CTCAE невідомі. У зв’язку з цим такі клінічно значущі реакції були включені у колонку «Частота невідома» таблиці 2.

Таблиця 2

Тяжкі побічні реакції за частотою їхнього виникнення

Система-орган-клас	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії		Сепсис, флегмона, абсцес^a,b, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів				Некротизуючий фасціїт
З боку крові та лімфатичної системи	Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія^a, тромбоцитопенія	Анемія, лімфопенія
З боку імунної системи				Анафілактичний шок		Реакції гіперчутливості, інфузійні реакції^a,b
З боку обміну речовин та харчування		Зневоднення, гіпонатріємія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія^a	Порушення мозкового кровообігу, синкопе, сонливість, головний біль				Синдром оборотної задньої енцефалопатії^a,b, гіпертонічна енцефалопатія
З боку серця		Застійна серцева недостатність^a,b, надшлуночкова тахікардія
З боку судин	Артеріальна гіпертензія^a,b	Тромбоемболія (артеріаль-на)^a,b, кровотечі^a,b, тромбоемболія (венозна)^a,b, тромбоз глибокихвен				Ниркова тромботична мікроангіопатія^b, аневризми та розшарування стінок артерій
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння		Легенева кровотеча/кровохаркання^a,b, тромбоемболія легеневої артерії, носова кровотеча, задишка, гіпоксія				Легенева гіпертензія, перфорація носової перегородки
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея, нудота, блювання, біль у животі	Перфорація кишечнику, непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику, ректально-вагінальні нориці^c, розлади з боку шлунково-кишкового тракту, стоматит, прокталгія				Шлунково-кишкова перфорація^a,b, шлунково-кишкові виразки^c, ректальні кровотечі
З боку печінки та жовчови-відних шляхів						Перфорація жовчного міхура^b
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Ускладнення при загоєнні ран^a,b, синдром долонно-підошовної еритродизестезії
З боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин		Нориці^a,b, міалгія, артралгія, м’язова слабкість, біль у спині				Остеонекроз щелепи^b
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Протеїнурія^a,b
З боку репродуктивної системи та молочних залоз		Біль у ділянці таза				Недостатність яєчників^a,b
Вроджені, сімейні та генетичні розлади						Вади розвитку плода^a
Загальні розлади та реакції в місці введення	Загальна слабкість, підвищена втомлюваність	Біль, в’ялість, запалення слизової оболонки

^a Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

^b Більш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

Опис окремих серйозних побічних реакцій

Шлунково-кишкові (ШК) перфорації та нориці

Застосування бевацизумабу було асоційоване з виникненням серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту. У клінічних дослідженнях шлунково-кишкової перфорації спостерігалися менш ніж 1% у пацієнтів із неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3% у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0% у пацієнтів із метастатичним нирковоклітинним раком і приблизно у 2,7% (у тому числі гастроінтестинальні нориці й абсцес) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. У ході клінічного дослідження у пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) перфорація ШКТ (усіх ступенів тяжкості) виникала у 3,2% пацієнтів, при цьому кожен з них раніше отримував променеву терапію на ділянку таза.

Ці явища були різними за типом і ступенем тяжкості, починаючи від ознак вільного газу, видимого при оглядовій рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з абсцесом черевної порожнини та летальними наслідками. У деяких випадках в основі цих явищ лежало внутрішньочеревне запалення, спричинене виразковою хворобою шлунка, некрозом пухлини, дивертикулітом або колітом, пов’язаним із хіміотерапією.

Летальними були приблизно третина серйозних випадків перфорації шлунково-кишкового тракту, що становить від 0,2% до 1% всіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб.

У клінічних дослідженнях бевацизумабу повідомлялося про випадки утворення шлунково-кишкових нориць із частотою до 2% (усіх ступенів тяжкості) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, повідомлялося також про такі випадки у пацієнтів з іншими онкологічними захворюваннями, хоча з меншою частотою.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці, які спостерігалися в дослідженні GOG-0240

У дослідженні за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3% у пацієнтів, яким застосовували бевацизумаб, і 0,9% у пацієнтів контрольної групи, причому у всіх цих пацієнтів в анамнезі проводилося попереднє опромінення ділянки таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць у групі, яка отримувала бевацизумаб + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів із рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7%) порівняно з пацієнтами, які раніше не отримували променевої терапії та/або не мали рецидивів в ділянці попереднього опромінення (3,6%). Відповідні частоти виникнення таких явищ у контрольній групі, яка отримувала хіміотерапію, становила 1,1% порівняно з 0,8%. Пацієнти, у яких розвиваються гастроінтестинально-вагінальні нориці, також можуть мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.

Нориці поза межами ШКТ (див. розділ «Особливості застосування»)

Застосування бевацизумабу було асоційоване із серйозними випадками утворення нориць, включаючи летальні.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-240) у 1,8% пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та в 1,4% пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці поза межами шлунково-кишкового тракту — у піхві, сечовому міхурі або жіночих статевих органах.

Нечасто (від ≥ 0,1% до < 1%) спостерігалися нориці, які уражували інші ділянки тіла поза межами шлунково-кишкового тракту (наприклад бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів), при застосуванні бевацизумабу за різними показаннями. Про випадки утворення нориць повідомлялося також у післяреєстраційний період.

Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування — від 1 тижня до більш ніж 1 року після початку застосування бевацизумабу, при цьому більшість реакцій з’являлися протягом перших 6 місяців терапії.

Ускладнення при загоєнні ран

Оскільки бевацизумаб може негативно впливати на загоєння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28 днів, було виключено з клінічних досліджень III фази.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової кишки або прямої кишки не спостерігалося підвищеного ризику післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран у разі проведення великого оперативного втручання за 28–60 днів до початку лікування бевацизумабом. Спостерігалася підвищена частота виникнення післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран, що виникали протягом 60 днів після великого оперативного втручання, якщо пацієнт отримував бевацизумаб на момент проведення операції. Частота відповідних випадків варіювала від 10% (4 з 40 пацієнтів) до 20% (3 з 15 пацієнтів).

Повідомлялося про серйозні ускладнення при загоєнні ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з летальним наслідком.

У дослідженнях місцеворецидивуючого і метастатичного раку молочної залози ускладнення при загоєнні ран 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 1,1% пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 0,9% пацієнтів контрольної групи.

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

У клінічних дослідженнях, за винятком дослідження JO25567, загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії (усіх ступенів тяжкості) становила до 42,1% у групах пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 14% у контрольних групах. Загальна частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії 3 і 4 ступеня за Оціночною шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту онкології США (NCI-CTC) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, становила від 0,4% до 17,9%. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертонічний криз) відмічалася у 1,0% пацієнтів, які отримували бевацизумаб і хіміотерапію, у порівнянні з 0,2% пацієнтів, які отримували лише аналогічну хіміотерапію.

У дослідженні JO25567 артеріальна гіпертензія усіх ступенів тяжкості спостерігалася у 77,3% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом як терапію першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3% пацієнтів, які отримували лікування лише ерлотинібом. Артеріальна гіпертензія 3 ступеня спостерігалася у 60,0% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7% пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5 ступеня тяжкості не відмічалася.

Артеріальна гіпертензія, як правило, задовільно контролювалася застосуванням пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Випадки, коли артеріальна гіпертензія призводила до припинення терапії бевацизумабом або до госпіталізації, виникали рідко.

Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними.

Ризик розвитку артеріальної гіпертензії, асоційованої з бевацизумабом, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням або супутньою терапією.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)

Повідомлялося, що в рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, розвивалися ознаки та симптоми, які відповідають синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Синдром оборотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, змінений психічний стан, порушення зору або кортикальна сліпота, що супроводжуються або не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Клінічні прояви СОЗЕ часто бувають неспецифічними, і тому діагноз СОЗЕ вимагає підтвердження за допомогою томографії мозку, бажано методом МРТ.

У пацієнтів, у яких розвинувся СОЗЕ, рекомендується припинити терапію бевацизумабом; також бажано якомога раніше розпізнати симптоми і якнайшвидше розпочати лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (якщо СОЗЕ супроводжується тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією). Симптоми звичайно зникають або принаймні зменшуються через декілька днів після відміни препарату, хоча у деяких пацієнтів виникали певні неврологічні наслідки. Безпека поновлення терапії бевацизумабом пацієнтам із СОЗЕ невідома.

Загалом у проведених клінічних дослідженнях було зареєстровано 8 випадків СОЗЕ. У двох із восьми випадків не було отримано рентгенологічного підтвердження методом МРТ.

Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, протеїнурія була зареєстрована з частотою від 0,7% до 54,7%. Протеїнурія варіювала за ступенем тяжкості від клінічно безсимптомної, транзиторної, слідової протеїнурії до нефротичного синдрому, при цьому у переважної більшості пацієнтів відмічалася протеїнурія 1 ступеня (NCI-CTCAE ред.3). Протеїнурія 3 ступеня була зареєстрована у 10,9% пацієнтів, які отримували лікування. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4% пацієнтів, які отримували лікування. Перед початком терапії бевацизумабом рекомендується виконати тест на протеїнурію. У більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі, що становив ≥ 2 г/24 години, призводив до тимчасового призупинення терапії бевацизумабом до повернення показників до < 2 г/24 години.

Геморагічні явища

Загалом у клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма схваленими показаннями загальна частота виникнення геморагічних явищ 3–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3 становила від 0,4% до 6,9% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 4,5% у пацієнтів контрольної групи хіміотерапії.

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) геморагічні явища 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 8,3% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом і топотеканом, порівняно з 4,6% пацієнтів, які отримували терапію тільки паклітакселом і топотеканом. Геморагічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були переважно кровотечами, асоційованими з пухлиною (див. нижче), та незначними шкірно-слизовими кровотечами (наприклад, носова кровотеча).

Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)

Значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч/ кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія бевацизумабом, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлин до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні бевацизумабу доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легені з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.

У пацієнтів з НДРЛ, за винятком переважно плоскоклітинного гістологічного типу, відповідні реакції всіх ступенів тяжкості відмічалися з частотою до 9,3% при застосуванні бевацизумабу + хіміотерапії у порівнянні з 5% пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Реакції 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 2,3% пацієнтів, які отримували бевацизумаб + хіміотерапію, у порівнянні з < 1% пацієнтів, які застосували лише хіміотерапію. Можуть раптово виникнути значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання, до двох третин серйозних легеневих кровотеч були летальними.

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, включаючи ректальні кровотечі та мелену, у пацієнтів з колоректальним раком, і ці явища оцінювали як асоційовані з пухлиною кровотечі.

Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися при інших типах пухлин та їхніх локалізацій і включали кровотечі у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення крововиливів у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не оцінювалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У пошуковому ретроспективному аналізі даних, отриманих у 13 завершених рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з різними видами пухлин, у 3 (3,3%) із 91 пацієнта з метастазами в головному мозку спостерігалися кровотечі у ЦНС (усі 4 ступеня тяжкості) під час терапії бевацизумабом порівняно з 1 (1%) випадком (5 ступеня тяжкості) на 96 пацієнтів, яким не застосовували бевацизумаб. У двох подальших дослідженнях у пацієнтів із пролікованими метастазами в головному мозку (до яких було включено близько 800 пацієнтів) був зареєстрований один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості (за NCI-CTCAE ред.3) на 83 учасники, які отримували бевацизумаб (1,2%), на момент проміжного аналізу безпеки.

Сукупно в усіх клінічних дослідженнях шкірно-слизові кровотечі спостерігалися у приблизно 50% пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Найчастіше це була носова кровотеча 1 ступеня за NCI-CTCAE ред.3, яка тривала менше 5 хвилин, припинялася без медичного втручання і не потребувала змін у режимі застосування бевацизумабу. Дані щодо клінічної безпеки свідчать про те, що частота випадків виникнення незначних шкірно-слизових кровотеч (таких як носова кровотеча), ймовірно, залежить від дози.

Також, хоча і менш часто, спостерігалися незначні шкірно-слизові кровотечі в інших ділянках, наприклад, кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.

Тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

Артеріальна тромбоемболія

Підвищена частота артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки й інші артеріальні тромбоемболічні реакції, спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб при різних показаннях.

У клінічних дослідженнях загальна частота розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій становила до 3,8% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 2,1% в контрольних групах, які отримували лише хіміотерапію. Летальні наслідки були зареєстровані у 0,8% пацієнтів, які застосовували бевацизумаб, у порівнянні з 0,5% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Гострі порушення мозкового кровообігу (у тому числі транзиторні ішемічні атаки) були зареєстровані у 2,7% пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,5% пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Інфаркт міокарда спостерігався у 1,4% пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,7% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

В одне клінічне дослідження, в якому оцінювали бевацизумаб у комбінації з 5-фторурацилом / фолінієвою кислотою, AVF2192g, були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами на лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальні тромбоемболічні реакції спостерігалися у 11% (в 11 зі 100) пацієнтів порівняно з 5,8% (в 6 зі 104) у контрольній групі, яка отримували лише хіміотерапію.

Венозна тромбоемболія

Частота виникнення венозних тромбоемболічних реакцій у клінічних дослідженнях була аналогічною у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, та у пацієнтів контрольної групи, які отримували тільки хіміотерапію. Венозні тромбоемболічні реакції включають тромбоз глибоких вен, тромбоемболію легеневої артерії і тромбофлебіт.

У клінічних дослідженнях сумарно за всіма досліджуваними показаннями загальна частота венозних тромбоемболічних реакцій становила від 2,8% до 17,3% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та від 3,2% до 15,6% у пацієнтів контрольних груп.

Повідомлялося, що венозні тромбоемболічні реакції 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) виникали у 7,8% пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, та до 4,9% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (при застосуванні за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) венозні тромбоемболічні явища 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 15,6% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і цисплатином, порівняно з 7,0% у пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і цисплатином.

Пацієнти, у яких розвинулася венозна тромбоемболічна реакція, можуть мати високий ризик виникнення рецидиву, якщо вони отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з тими, хто отримував тільки хіміотерапію.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)

Застійна серцева недостатність (ЗСН) спостерігалася в клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма онкологічними показаннями, вивченими на сьогодні, але переважна більшість випадків була у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози. У чотирьох дослідженнях III фази (AVF2119g, E2100, BO17708 та AVF3694g) метастатичного раку молочної залози ЗСН 3 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) або вище була зареєстрована у 3,5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,9% пацієнтів контрольних груп. У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення ЗСН 3 ступеня або вище у групі отримання бевацизумабу та контрольній групі була приблизно такою самою, як і в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9% у групі антрациклін + бевацизумаб та 0% у групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення ЗСН усіх ступенів тяжкості була аналогічною в групі антрациклін + бевацизумаб (6,2%) та групі антрациклін + плацебо (6,0%).

У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ЗСН під час досліджень метастатичного раку молочної залози (мРМЗ), вдавалося досягти зменшення симптоматики та/або покращання функції лівого шлуночка серця після відповідної медикаментозної терапії.

У більшості клінічних досліджень бевацизумабу пацієнти, у яких вже була діагностована ЗСН II–IV класу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), не допускалися до участі в дослідженні, тому наразі немає інформації про ризик виникнення ЗСН у цій популяції.

Попереднє застосування антрациклінів та/або попереднє опромінення органів грудної клітки можуть бути потенційними факторами ризику розвитку ЗСН.

Підвищена частота виникнення ЗСН спостерігалася в клінічному дослідженні у пацієнтів із дифузною B-великоклітинною лімфомою під час застосування бевацизумабу із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м². У цьому клінічному дослідженні III фази порівнювали схему хіміотерапії ритуксимаб/ циклофосфамід/ доксорубіцин/ вінкристин/ преднізон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP (без бевацизумабу). Частота виникнення ЗСН в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалося під час терапії доксорубіцином, при цьому в групі R-CHOP + бевацизумаб частота була вищою, ніж у групі лише R-CHOP. Отримані результати свідчать про те, що за станом пацієнтів, які отримували кумулятивні дози доксорубіцину вище 300 мг/м² у комбінації з бевацизумабом, доцільно проводити ретельне клінічне спостереження з відповідними оцінками функції серця.

Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок) / інфузійні реакції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче)

У деяких клінічних дослідженнях анафілактичні реакції та реакції анафілактоїдного типу спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, ніж у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. У деяких клінічних дослідженнях із застосуванням бевацизумабу ці реакції виникали з частотою, віднесеною до категорії «часто» (у приблизно 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).

Інфекції

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) інфекції 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 24% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і топотеканом, порівняно з 13% пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і топотеканом.

Згасання функції яєчників/ фертильність (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

У дослідженні ІІІ фази NSABP C-08 із застосуванням бевацизумабу як ад’ювантної терапії пацієнтам із раком ободової кишки частоту виникнення нових випадків недостатності яєчників, визначеної як аменорея тривалістю 3 і більше місяці, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) ≥ 30 мМО/мл та негативний результат тесту на вагітність (тесту на вміст β-хоріонічного гонадотропіну людини [β-ХГЛ] у сироватці крові) оцінювали у 295 жінок у період пременопаузи. Повідомлялося, що нові випадки недостатності яєчників були зареєстровані у 2,6% пацієнтів з групи mFOLFOX-6 порівняно з 39% пацієнтів у групі mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2% жінок. Довготривалий вплив лікування бевацизумабом на фертильність невідомий.

Порушення з боку лабораторних показників

З терапією бевацизумабом може асоціюватися зменшення кількості нейтрофілів, зниження кількості лейкоцитів і наявність білка в сечі.

У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE v.3) спостерігалися із різницею щонайменше 2% у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням бевацизумабу транзиторне підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові (в 1,5–1,9 рази порівняно з початковим рівнем), як з наявністю протеїнурії, так і без неї. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом.

Інші окремі підгрупи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Відповідно до даних рандомізованих клінічних досліджень вік пацієнта понад 65 років був асоційований із підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу (ПМК), транзиторну ішемічну атаку (ТІА) та інфаркт міокарда (ІМ). Іншими реакціями, що часто виникали у пацієнтів віком понад 65 років, були лейкопенія і тромбоцитопенія 3–4 ступеня (NCI-CTCAE ред.3), а також такі реакції, як нейтропенія (будь-якого ступеня тяжкості), діарея, нудота, головний біль і підвищена втомлюваність, порівняно з пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції», підрозділ «Тромбоемболія»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥ 3 ступеня була удвічі вищою у пацієнтів віком понад 65 років, ніж у більш молодих пацієнтів (< 65 років).

Не спостерігалося збільшення частоти виникнення інших реакцій, включаючи перфорацію шлунково-кишкового тракту, ускладнення при загоєнні ран, застійну серцеву недостатність і кровотечі у пацієнтів літнього віку (понад 65 років), які отримували бевацизумаб, порівняно пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували бевацизумаб.

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування бевацизумабу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років. У публікаціях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18 років, які отримували терапію бевацизумабом.

Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період

Таблиця 3

Побічні реакції, зареєстровані протягом післяреєстраційного періоду застосування

Система-орган-клас	Реакції (частота*)
Загальні реакції	Полісерозит (частота невідома).
З боку крові	Панцитопенія (частота невідома).
Інфекції та інвазії	Некротизуючий фасціїт, який звичайно буває вторинним по відношенню до ускладнень при загоєнні ран, перфорація шлунково-кишкового тракту або утворення нориць (рідко) (див. також розділ «Особливості застосування»).
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості та інфузійні реакції (частота — часто) з такими подальшими можливими супутніми проявами, як задишка/утруднення дихання, гіперемія/почервоніння/висипання, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, зниження насичення крові киснем, біль у грудній клітці, тремтіння, озноб, нудота/блювання (див. також розділ «Особливості застосування» та вище «Реакції гіперчутливості / інфузійні реакції»). Анафілактичний шок (частота — рідко).
З боку нервової системи	Гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко) (див. також розділ «Особливості застосування» та «Артеріальна гіпертензія» в розділі «Побічні реакції»). Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ) (рідко) (див. також розділ «Особливості застосування»).
З боку судин	Ниркова тромботична мікроангіопатія, яка може клінічно проявлятися протеїнурією (частота невідома) на фоні супутнього застосування сунітинібу або без нього. Додаткову інформацію щодо протеїнурії наведено в розділі «Особливості застосування» та «Протеїнурія» в розділі «Побічні реакції».
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Перфорація носової перегородки (частота невідома). Легенева гіпертензія (частота невідома). Дисфонія (часто).
З боку шлунково-кишкового тракту	Виразка шлунково-кишкового тракту (частота невідома), некроз кишечнику (частота невідома), виразка анастомозу (частота невідома).
З боку гепатобіліарної системи	Перфорація жовчного міхура (частота невідома).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Повідомлялося про випадки виникнення остеонекрозу щелепи (ОНЩ) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб; більшість таких випадків спостерігалася у пацієнтів, які мали відомі фактори ризику розвитку ОНЩ, такі як внутрішньовенне застосування бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі стоматологічних захворювань, які потребували інвазивних стоматологічних процедур (див. також розділ «Особливості застосування»).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділ «Побічні реакції», «Пацієнти дитячого віку»).
Вроджені, спадкові та генетичні розлади	Спостерігалися випадки виникнення патологій плода у жінок, які отримували бевацизумаб як монотерапію або в комбінації з відомими ембріотоксичними хіміотерапевтичними препаратами (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
* Дані щодо частоти отримано за результатами клінічних досліджень.

Версаво концентрат для приготування розчину для інфузій 25 мг/мл флакон 16 мл №1