Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на Паксловід.

Нірматрелвір і ритонавір є субстратами CYP3A.

Одночасне застосування препарату Паксловід з індукторами CYP3A може знизити концентрацію нірматрелвіру та ритонавіру в плазмі крові й зменшити лікувальний ефект препарату Паксловід. Одночасне застосування Паксловід з інгібіторами CYP3A4 може підвищити концентрацію нірматрелвіру та ритонавіру в плазмі крові.

Потенційна здатність Паксловіду впливати на дію інших лікарських засобів.

Субстрати CYP3A4.

Паксловід (нірматрелвір / ритонавір) — це потужний інгібітор CYP3A, який підвищує концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A. Таким чином, одночасне застосування нірматрелвіру / ритонавіру з лікарськими засобами, кліренс яких суттєво залежить від активності ферменту CYP3A і підвищення концентрації яких пов'язане із серйозними та/або небезпечними для життя реакціями, протипоказано (див. таблицю 4). Супутнє застосування інших субстратів CYP3A4, що може призвести до потенційно значущої взаємодії (див. таблицю 4), слід призначати, лише якщо потенційна користь переважає ризики.

Субстрати CYP2D6.

За даними досліджень in vitro, ритонавір має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому Р450 (CYP) і може пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6. Одночасне застосування Паксловіду із субстратом CYP2D6 може збільшити концентрацію субстрату CYP2D6.

Субстрати глікопротеїну-Р.

Паксловід має високий ступінь подібності з глікопротеїном-Р (P-glycoprotein, P-gp) та інгібує цей транспортер. Призначати таку супутню терапію слід з обережністю. У разі одночасного застосування слід ретельно контролювати безпеку й ефективність препарату та за потреби відповідно зменшити дозу або взагалі уникати одночасного застосування.

Паксловід може індукувати глюкуронідацію та окислення за допомогою ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19, таким чином посилюючи біотрансформацію деяких лікарських засобів, які метаболізуються цими шляхами, а також може призвести до зменшення системної дії таких лікарських засобів, що може знизити лікувальний ефект або скоротити його тривалість.

За даними досліджень in vitro, нірматрелвір може інгібувати транспортери MDR1 та ОАТР1В1 у клінічно значущих концентраціях.

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Паксловід з іншими лікарськими засобами свідчать про те, що більшість взаємодій виникають через ритонавір. Таким чином, взаємодії, які спричиняє ритонавір, стосуються також препарату Паксловід.

Наведений у таблиці 4 перелік лікарських засобів є орієнтовним і не містить усіх можливих препаратів, які протипоказані до супутнього застосування з препаратом Паксловід або можуть взаємодіяти з нірматрелвіром / ритонавіром.

Таблиця 4.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарський засіб цього класу (зміна значень AUC І Стах)	Клінічне пояснення
Антагоніст альфа1 адренорецепторів
↑Альфузозин	Підвищена концентрація альфузозину в плазмі крові може спричиняти артеріальну гіпотензію тяжкого ступеня, тому його застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»),
↑Тамсулозин	Тамсулозин екстенсивно метаболізується, головним чином CYP3A4 і CYP2D6, обидва з яких інгібуються ритонавіром. Необхідно уникати одночасного застосування з Паксловідом.
Похідні амфетаміну
↑Амфетамін	Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує концентрації амфетаміну та його похідних. У разі супутнього застосування цих лікарських засобів із Паксловідом рекомендується здійснювати ретельний контроль для виявлення побічних реакцій.
Анальгетики
↑Бупренорфін(57%, 77%)	Підвищення концентрацій у плазмі крові бупренорфіну та його активного метаболіту не призводить до клінічно значущих фармакодинамічних змін у пацієнтів із толерантністю до опіоїдів. Тому, у разі супутнього застосування бупренорфіну з препаратом Паксловід, корекція дози може не знадобитися.
↑Фентаніл ↑Оксикодон	Ритонавір пригнічує CYP3A4 і, як результат; очікується підвищення концентрації вказаних наркотичних анальгетиків в плазмі крові. У разі необхідності одночасного застосування вказаних лікарських засобів з Паксловідом, рекомендується розглянути можливість зменшення дози цих наркотичних анальгетиків та ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій (включно з дихальною недостатністю). Для отримання детальної інформації необхідно звернутися до інструкцій із медичного застосування фентанілу та оксикодону.

↓Метадон (36%, 38%)	У разі супутнього застосування метадону та ритонавіру (як фармакокінетичного підсилювача) з огляду на індукцію глюкуронізації можна розглянут'и питання про збільшення дози метадону. Зважаючи на клінічну відповідь пацієнта на лікування метадоном, також слід розглянути питання про корекцію дози.
↓Морфін	У разі супутнього застосування морфіну та ритонавіру (як фармакокінетичного підсилювача) концентрації морфіну в плазмі крові можуть зменшитися через індукцію глюкуронізації.
↑Петидин	Супутнє застосування петидину з ритонавіром може призвести до збільшення інтенсивності або подовження опіоїдного ефекту. Якщо одночасне застосування є необхідним, слід розглянут'и зменшення дози петидину. Слід контролювати стан пацієнта для виявлення дихальної недостатності та седативного ефекту.
↓Піроксикам	Зниження впливу піроксикаму через індукування CYP2C9 препаратом Паксловід.
Антиангінальні препарати
↑Ранолазин	У зв’язку з інгібуванням CYP3A ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє застосування ритонавіру з ранолазином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»),
Антиаритмічні препарати
↑Аміодарон ↑Флекаїнід	Враховуючи ризик значного збільшення експозиції аміодарону або флекаїніду і, як результат, пов’язаних із цим побічних реакцій, не слід застосовувати одначасно з Паксловідом, якщо не можна отримати міждисциплінарну консультацію щодо безпечного застосування.
↑Дигоксин	Зазначена взаємодія можлива з причини P-gp-опосередкованого ефлюксу дигоксину, спричиненого ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем. Очікується підвищення концентрації дигоксину. Слід контролювати концентрацію дигоксину (якщо це можливо), а також безпеку та ефективність дигоксину.
↑Дизопірамід	Враховуючи ризик значного підвищення рівня аміодарону, ритонавір може підвищувати концентрацію дизопіраміду в плазмі крові, що може призвести до підвищення ризику побічних реакцій, таких як серцеві аритмії. Необхідна обережність і за можливості рекомендований моніторинг терапевтичної концентрації дизопіраміду.
↑Дронедарон ↑Пропафенон ↑Хінідин	Супутнє застосування ритонавіру здатне призвести до підвищення концентрацій аміодарону, дронедарону, флекаїніду, пропафенону в плазмі крові, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),
Протиастматичні препарати
↓Теофілін (43%, 32%)	У разі одночасного застосування з ритонавіром може знадобитися збільшення дози теофіліну через пригнічення CYP1A2.
Протипухлинні препарати
↑Абемацикліб	Концентрація препарату в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A4 ритонавіром. Слід уникати супутнього застосування абемациклібу та Паксловіду. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування, необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарського засобу абемациклібу. Потрібен ретельний контроль стану пацієнта для виявлення можливих побічних реакцій, пов’язаних з абемациклібом.

↑Афатиніб	Концентрації в сироватці крові можуть зростати внаслідок пригнічення білка резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) та гострого пригнічення P-gp ритонавіром. Ступінь збільшення AUC та Стах залежить від часу застосування ритонавіру. Слід з обережністю призначати афатиніб у комбінації з ритонавіром (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу афатинібу). Потрібен ретельний контроль стану пацієнта для виявлення можливих побічних реакцій, пов’язаних з афатинібом.
↑Апалутамід	Лпалутамід є помірним і потужним індуктором CYP3A4 і може призвести до послаблення дії нірматрелвіру / ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A ритонавіром, що може спричинити серйозні побічні реакції, зокрема судоми. Супутнє застосування препарату Паксловід з апалутамідом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
↑Церитиніб	Концентрація церитинібу в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A та P-gp ритонавіром. Слід з обережністю призначати церитиніб у комбінації з Паксловідом. Рекомендації щодо корекції дози церитинібу наведені у інструкції для медичного застосування лікарського засобу церитиніб. Потрібен ретельний контроль стану пацієнта для виявлення можливих побічних реакцій,, пов'язаних із церитииібом.
↑Дазатиніб ↑Нілотиніб ↑Вінбластин ↑Вінкристин	У разі супутнього застосування з ритонавіром концентрації цих препаратів у сироватці крові можуть бути підвищені, що призводить до збільшення частоти виникнення побічних реакцій.
↑Енкорафеніб ↑Івосіденіб	У разі супутнього застосування з ритонавіром концентрація енкорафенібу або івосіденібу в сироватці крові може підвищитися і збільшити ризик токсичності, включно з ризиком розвитку серйозних побічних реакцій, як-от подовження інтервалу QT. Слід уникати супутнього застосування енкорафенібу або івосіденібу з ритонавіром. Якщо, на думку лікаря, користь такого застосування переважає потенційні ризики та застосування ритонавіру є обов’язковим, слід ретельно контролювати безпеку терапії для пацієнта.
↑Фостаматиніб	Супутнє застосування фостаматинібу з ритонавіром може посилити дію метаболіту фостаматинібу R406, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, як гепатотоксичність та нейтропенія, артеріальна гіпертензія чи діарея. Рекомендації щодо корекції дози фостаматинібу на випадок виникнення таких реакцій наведені у інструкції для медичного застосування лікарського засобу фостаматиніб.
↑Ібрутиніб	Ритонавір є інгібітором CYP3A, тому супутнє застосування ібрутинібу та ритонавіру може підвищувати концентрацію ібрутинібу в сироватці крові. Це збільшує ризик гоксичносз'і, зокрема розвитку синдрому лізису пухлини. Слід уникати супутнього застосування ібрутинібу та риз'онавіру. Якщо, на думку лікаря, користь такого застосування переважає потенційні ризики та застосування ритонавіру є обов'язковим, слід зменшити дозу ібрутинібу до 140 мг і ретельно контролювати стан пацієнта для виявлення реакцій токсичності.
↑Нератиніб	Концентрація препарату в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3 Л4 ритонавіром. Супутнє застосування

	нератинібу з препаратом Паксловід протипоказано, оскільки воно може спричиняти серйозні та/або небезпечні для життя потенційні реакції, зокрема гепатотоксичність (див. розділ «Протипоказання»),
↑Венетоклакс	Ритонавір є інгібітором CYP3A, тому супутнє застосування венетоклаксу та ритонавіру протипоказане, оскільки на початку лікування та й у фазі насичення воно може підвищувати ризик розвитку синдрому лізису пухлини (див. розділ «Протипоказання» і інструкцію для медичного застосування лікарського засобу венетоклаксу). Для пацієнтів, які завершили фазу насичення та отримують підтримувальну добову дозу венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% у разі застосування з потужними інгібіторами CYP3A (вказівки щодо дозування венетоклаксу наведено в інструкції для медичного застосування лікарського засобу венетоклаксу).
Антикоагулянти
↑Апіксабан	Комбіновані інгібітори P-gp і потужні інгібітори CYP3A4 підвищують рівень апіксабану в крові та збільшують ризик кровотечі. Рекомендації щодо дозування для одночасного застосування апіксабану та паксловіду залежать від дози апіксабану. Додаткова інформація наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу апіксабан.
↑Дабігатран (94%, 133%)*	Очікується, що супутнє застосування з препаратом Паксловід призведе до підвищення концентрації дабігатрану, що збільшить ризик кровотечі. У такому разі, слід зменшити дозу дабігатрану або взагалі уникати супутнього застосування. Додаткова інформація наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабігатран.
↑Ривароксабан (153%, 53%)	Пригнічення CYP3A та P-gp призводить до підвищення концентрацій у плазмі крові та посилення фармакодинамічних ефектів ривароксабану що, у свою чергу, може підвищувати ризик кровотечі. Тому пацієнтам, які отримують ривароксаібан, не рекомендується застосовувати препарат Паксловід;
Варфарин ↑↓(S-варфарин (9%, 9%) ↓↔R-варфарин (33%)	У разі застосування варфарину з ритонавіром індукція CYP1A2 та CYP2C9 призводить до зниження концентрацій R-варфарину, водночас мало впливаючи на фармакокінетику S-варфарину. Знижений рівень R-варфарину може зменшити антикоагуляційний ефект, тому в разі супутнього застосування з ритонавіром рекомендується контролювати параметри антикоагуляції.
Протисудомні засоби
Карбамазепін* Фенобарбітал Фенітоїн Примідон	Карбамазепін знижує значення AUC і Стах нірматрелвіру на 55% і 43% відповідно. Фенобарбітал, фенітоїн та примідон є потужними індукторами CYP3A4 і можуть призвести до зниження впливу нірматрелвіру й ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Супутнє застосування препарату Паксловід із карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном та примідоном протипоказано (див. розділ «Протипоказання»),
↑Клоназепам	Може знадобитися зниження дози клоназепаму при одночасному застосуванні з Паксловідом, і рекомендується клінічний моніторинг.
↓Дивалпроекс Ламотриджин	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач спричиняє оксидацію ізоферментом CYP2C9 та глюкуронізацію і, як результат, підвищує

	концентрації протисудомних засобів у плазмі крові. У разі супутнього застосування цих препаратів із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельний контроль концентрації протисудомних засобів у сироватці крові або лікувального ефекту. Фенітоїн може знижувати концентрацію ритонавіру в сироватці крові.
Антикортикостероїдні засоби
↑Кетоконазол (у 3,4 раза, 55%)	Ритонавір пригнічує СУРЗА-опосередкований метаболізм кетоконазолу. Через високу частоту виникнення побічних реакцій із боку ШКТ та печінки слід розглянути питання про зниження дози ке гоконазолу у разі супутнього застосування із ритонавіром.
Антидепресанти
↑Амітриптилін Флуоксетин Іміпрамін Нортриптилін Пароксетин Сертралін	Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує концентрації амітриптиліну, флуоксетину, іміпраміну, нортриптиліну, пароксетину або сертраліну. У разі супутнього застосування цих препаратів і ритонавіру у дозах, призначених для антиретровірусної терапії, рекомендується ретельно стежити за терапевтичними та побічними реакціями.
Протиподагричні препарати
↑Колхіцин	У разі супутнього застосування колхіцину з ритонавіром очікується підвищення концентрації колхіцину. У пацієнтів, які отримували колхіцин і ритонавір, було зафіксовано взаємодії із небезпечними для життя наслідками та взаємодії з летальними наслідками (пригнічення CYP3A4 та P-gp). Супутнє застосування препарату Паксловід із колхіцином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»),
Противірусні препарати прямої дії (проти ВГС)
↑Глекапревір / пібрентасвір	Концентрація препарату в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування P-gp, BCRP та ОАТР1В ритонавіром. Супутнє застосування глекапревіру / пібрентасвіру та препарату Паксловід не рекомендується через ризик підвищення активності АЛТ, пов'язаний із підвищенням концентрації глекапревіру.
↑Софосбувір/ велпатасвір/ воксилапревір	Концентрація препарату в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування ОАТР1В ритонавіром. Супутнє застосування софосбувіру/велпатасвіру/влксплапревіру та препарату Паксловід не рекомендується. Додаткова інформація наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.
Антигістамінні препарати
↑Фексофенадин	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач може модифікувати Р-др-опосередкований ефлюкс фексофенадину, що призводить до збільшення його концентрацій.
↑Лоратадин	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач пригнічує CYP3A і, як результат, підвищує концентрацію лоратадину в плазмі крові. У разі супутнього застосування лоратадину та ритонавіру рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій:.
↑Терфенадин	Супутнє застосування препарату Паксловід із терфенадином здатне призвести до підвищення концентрацій останнього в плазмі крові та ризику розвитку серйозних аритмій і тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),
Антиретровірусні препарати

↑Біктегравір/ ↔Емтріцитабін / ↑Тенофовір	Ритонавір може значно підвищувати концентрацію біктегравіру в плазмі крові через інгібування CYP3A. Очікується, що ритонавір збільшить всмоктування тенофовіру алафенаміду шляхом інгібування P-gp, таким чином збільшуючи системну концентрацію тенофовіру.
↑Ефавіренз (21%)	Під час супутнього застосування ефавірензу з ритонавіром спостерігалася вища частота виникнення побічних реакцій (таких як, запаморочення, нудоти, парестезії) та відхилень від норми лабораторних показників (підвищення активності печінкових ферментів).
↑Маравірок (161%, 28%)	Ритонавір підвищує концентрації маравіроку в плазмі крові шляхом інгібування ізоферменту CYP3A. Маравірок можна застосовувати разом із ритонавіром для підсилення дії маравіроку. Додаткова інформація наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу маравіроку'.
↓Ралтегравір (16%, 1%)	Супутнє застосування ритонавіру та ралтегравіру призводить до незначного зниження рівня ралтегравіру.
↓Зидовудин (25%, не визначено)	Ритонавір може спричинити глюкуронізацію зидовудину, що призведе до незначного зниження рівня зидовудину. Корекція дози не потрібна.
Антибактеріальні засоби
↓Атоваквон	Риттонавір як фармакокінетичний підсилювач спричиняє глюкуронізацію і, як результ'ат', підвищує концентрацію атоваквону у плазмі крові. У разі супутнього застосування атоваквону з ритонавіром рекомендується здійснювати ретельний контроль концентрації препарату в сироватці крові або лікувального ефекту.
↑Бедаквілін	Взаємодію саме з ритонавіром не вивчали:. Зважаючи на ризик пов’язаних із бедаквіліном побічних реакцій, комбінації бедаквіліну та ритонавіру слід уникати. Якщо користь переважає ризик, супутнє застосування бедаквіліну з ритонавіром слід призначати з обережністю. Рекомендується частіше здійснювати електрокардіографічний моніторинг і контроль активності трансаміназ (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу бедаквіліну).
↑Кларитроміцин (77%, 31%) ↓Метаболіт 14- гідроксикларитроміцин (100%, 99%)	3 огляду на велике терапевтичне вікно кларитроміцину, немає необхідності зменшувати дозу для пацієнтів із нормальною функцією нирок. Не слід призначати супутнє застосовування клартрроміцтну в дозах вище 1г із ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем. У випадку порушення функції нирок у пацієнтів слід розглянути питання про зниження дози кларитроміцину: для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30–60 мл/хв дозу слід зменшити на 50% (інформація щодо пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Деламанід	Взаємодію саме з ритонавіром не вивчали. У дослідженні взаємодії із деламанідом у дозі 100 мг двічі на добу та лопінавіром / ритонавіром у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 14 днів у здорових добровольців концентрація метаболіту деламаніду DM-6705 збільшувалася на ЗО%. 3 огляду на ризик подовження комплексу QT, пов’язаного з DM-6705, якщо супутнє застосування деламаніду з ритонавіром вважається необхідним, рекомендується дуже частий моніторинг ЕКЕ протягом усього періоду лікування препаратом Паксловід (див. розділ «Особливості застосування» і інструкцію для медичного застосування лікарського засобу деламаніду).
↑Еритроміцин ↑Ітраконазол*	Ітраконазол підвищує значення AUC і С_тах нірматрелвіру на 39% і 19% відповідно. Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує концентрацію ітраконазолу та еритроміцину в плазмі крові. У разі супутнього застосування еритроміцину або ітраконазолу з ритонавіром рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій.
↑Фузидова кислота (системне застосування)	Враховуючи ризик значного збільшення експозиції фузидової кислоти (системне застосування) і, як результат, пов’язаних з нею побічних реакцій, одночасне застосування не рекомендоване, якщо не можна отримати міждисциплінарну консультацію для безпечного застосування.
↑Рифабутин (у 4 рази, 2,5 раза) ↑Метаболіт 25–0- дезацетил-рифабутин (v 38 разів, у 16 разів)	3 огляду на значне збільшення AUC рифабутину, для окремих інгібіторів протеаз може бути показане зниження дози рифабутину до 150 мг Зрази на добу під час супутнього застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем.
Рифампіцин Рифапентин	Рифампіцин та рифапентин є потужними індукторами CYP3A4 і можуть призвести до послаблення дії нірматрелвіру / ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Супутнє застосування препарату Паксловід із рифампіцином або рифапентином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»),
Сульфаметоксазол / триметоприм	Корекція дози сульфаметоксазолу / триметоприму під час супутньої терапії ритонавіром не потрібна.
↓Вориконазол (39%, 24%)	Супутнього застосування вориконазолу з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем слід уникати, якщо оцінка співвідношення користі та ризиків для пацієнта не обґрунтовує застосування вориконазолу.
Антипсихотичні препарати
↑Клозапін	Враховуючи ризик значного збільшення експозиції клозапіну та, як результат, пов’язаних з ним побічних реакцій, одночасне застосування не рекомендоване, якщо не можна отримати міждисциплінарну консультацію для безпечного застосування.
↑Г алоперидол ↑Рисперидон ↑Тіоридазин	Ритонавір здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує концентрації галоперидолу, рисперидону та тіоридазину. У разі супутнлого застосування цих препаратів і ритонавіру в дозах, призначених для антиретровірусної терапії, рекомендується ретельно стежити за терапевтичними та побічними реакціями;
↑Луразидон	У зв’язку з інгібуванням CYP3A ритонавіром очікується підвищення концентрації луразидону. Супутнє застосування ритонавіру з луразидоном протипоказано (див. розділ «Протипоказання»),

↑Пімозид	Супутнє застосування ритонавіру здатне призвести до підвищення концентрацій пімозиду в плазмі крові, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),
↑Кветіапін	Передбачається, що внаслідок інгібування ізоферменту CYP3A ритонавіром зростатиме концентрація кветіапіну, що може призвести до проявів токсичності, пов’язаної' із застосуванням кветіапіну з препаратом Паксловід (див. розділ «Протипоказання»).
Препарати для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози
↑Силодозин	Супутнє застосування протипоказане через ризик розвитку постурально! гіпотензії (див. розділ «Протипоказання»),
β2-агоніст (тривалої дії)
↑Сальметерол	Ритонавір інгібує CYP3A4 і, як результат, очікується чітко виражене підвищення концентрації сальметеролу в плазмі крові, що призводить до підвищення ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, пов’язаних із застосуванням сальметеролу, включаючи подовження інтервалу QT, підвищене серцебиття та синусову 'тахікардію. Тому уникайте одночасного застосування з препаратом Паксловід.
Антагоністи кальцієвих каналів
↑Амлодипін ↑Дилтіазем ↑Фелолипін ↑Нікардипін ↑Ніфедипін ↑Верапаміл	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує концентрацію блокаторів кальцієвих каналів у плазмі крові. У разі супутнього застосування амлодипіну, дилтіазему, фелодипіну, нікардипіну, ніфедипіну або верапамілу з ритонавіром рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій.
↑Лерканідипін	Слід уникати супутнього застосування лерканідипіну та препарату Паксловід.
Препарати для лікування захворювань серцево-судинної системи
↑Аліскірен	Слід уникати супутнього застосування із препаратом Паксловід.
↑Цилостазол	Рекомендується коригування дози цилостазолу. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу цилостазол.
↑Клопідогрель	Супутнє застосування з клопідогрелем може знизити рівень активного метаболіту клопідогрелю. Слід уникати супутнього застосування з препаратом Паксловід.
↑Еплеренон	Супутнє застосування з еплереноном протипоказане через ризик розвитку гlпрраалlємlї (див. розділ «Протипоказання»),
↑Івабрадин	Супутнє застосування з івабрадином протипоказане через ризик розвитку брадикардії або порушень провідності серця (див. розділ «Протипоказання»).
↑Тікагрелор	Враховуючи ризик значного збільшення експозиції тикагрелору та, як результат, пов’язаних із ним побічних реакцій, одночасне застосування не рекомендоване, якщо не можна отримати міждисциплінарну консультацію для безпечного застосування.
Потенціатори регулятора мембранної провідності при муковісцидозі
↑Елексакафтор/ тезакафтор/івакафтор ↑Івакафтор ↑ Тезакафтор/ івакафтор	Необхідно зменшити дозу при супутньому застосуванні з препаратом Паксловід. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Лумакафтор/івакафтор	Супутнє застосування протипоказане через можливу втрату вірусологічної відповіді та можливу резистентність (див. розділ «Протипоказання»),
Інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP4)
↑Саксагліптин	Рекомендується коригування дози саксагліптину. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу саксагліптин.
Антагоністи рецепторів ендотеліну
↑Бозентан	Супутнє застосування бозентану та ритонавіру може підвищити максимальну концентрацію бозентану в рівноважному стані (Стах) та AUC.
↑Ріоциугат	Концентрація в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A та P-gp ритонавіром'. Супутнє застосування ріоцигуату з препаратом Паксловід не рекомендується (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу ріоцигуату).
Похідні ріжків
↑Дигідроерготамін ↑Ергоновін ↑Ерготамін ↑Метилергоновін	Супутнє застосування ритонавіру здатне призвести до підвищення концентрацій похідних ріжків у плазмі крові, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),
Препарати для нормалізації моторики шлунково-кишкового тракту
↑Цизаприд	Супутнє застосування препарату Паксловід із цизапридом здатне призвести до підвищення концентрацій останнього в плазмі крові та ризику розвитку серйозних аритмій і тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),
Лікарські засоби рослинного походження
Звіробій звичайний	Під час супутнього застосування препарату Паксловід із рослинними препаратами, які містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum), існує ризик зниження концентрації нірматрелвіру та ритонавіру в плазмі крові та послаблення їх клінічних ефектів, тому воно протипоказане (див. розділ «Пр отипоказання»).
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази
↑Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин	Очікується, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, які суттєво залежать від метаболізму CYP3A (таких як, ловастатин та симвастатин), матимуть помітно підвищені концентрації в плазмі крові в разі комбінації цих препаратів із ритонавіром як антиретровірусним засобом або фармакокінетичним підсилювачем. Оскільки підвищені концентрації ловастатину та симвастатину можуть спровокувати виникнення у пацієнтів міопатії, включно з рабдоміолізом, комбінація цих препаратів із ритонавіром протипоказана (див. розділ «Протипоказання»), Метаболізм аторвастатину менш залежний від CYP3A. Хоча виведення розувастатину не залежить від CYP3A, відзначається збільшення часу дії розувастатину на тлі супутнього застосування з ритонавіром. Механізм такої взаємодії не вивчений, але може призвести до пригнічення транспортера. Якщо застосовувати аторвастатин та розувастатин разом із ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, то дози аторвастатину та розувастатину повинні бути як найнижчими. Метаболізм правастатину та флувастатину не залежить від CYP3A, тому їх взаємодія з ритонавіром не передбачається:. Якщо показане

	лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.
Гормональний контрацептив
↓Етинілестрадіол (40%, 32%)	У разі супутнього застосування ритонавіру з етанілестрадіолом можуть знижуватися концентрації етинілестрадіолу, тому слід розглянути питання про застосування разом із ритонавіром як антиретровірусним засобом або фармакокінетичним підсилювачем бар’єрного або інших методів негормональної контрацепції. Ритонавір здатний змінювати профіль маткових кровотеч та зменшувати ефективність контрацептивів, які містять естрадіол.
Імуносупресивні препарати
↑Воклоспорин	Супутнє застосування протипоказане через ризик гострої та/або хронічної токсичної дії на нирки (див. розділ «Протипоказання»),
Імуносупресивні препарати
Інгібітори кальциневрину: ↑Циклоспорин ↑Такролімус Інгібітори mTOR: ↑Еверолімус ↑Сиролімус	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує концентрації циклоспорину, еверолімусу, сиролімусу та такролімусу в плазмі крові. Таке супутнє застосування слід призначати лише за умови ретельного та регулярного контролю концентрації імуносупресорів у сироватці крові для зменшення дози імуносупресорів відповідно до останніх рекомендацій та для уникнення надмірної дії та подальшого посилення серйозних побічних реакцій на імуносупресори. Важливо здійснювати ретельний і регулярний контроль не тільки під час супутнього застосування препарату Паксловід, але й після завершення такої терапії. Загальною рекомендацією для вирішення складної проблеми взаємодії цих препаратів під час супутнього застосування є консультація багатодисциплінарної групи (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори янус-кінази (JAK)
↑Тофацитиніб	Рекомендується коригування дози тофацитинібу. Для отримання податкової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу тофацитиніб.
↑Упадацитиніб	Рекомендації щодо дозування для супутнього застосування /падацитинібу та препарату Паксловід залежать від показань /падацитинібу. Для отримання додаткової інформації зверніться до нструкцїї для медичного застосування лікарського засобу упадацитиніб.
Ліпід-модифікуючі препарати
↑Ломітапід	інгібітори CYP3A4 посилюють дію ломітапіду, а потужні інгібітори збільшують його концентрацію приблизно у 27 разів. Іередбачається, що внаслідок інгібування ізоферменту CYP3A зитонавіром зростатиме концентрація ломітапіду. Супутнє застосування препарату Паксловід із ломітапідом протипоказано "див. інструкцію для медичного застосування ломітапіду), (див. розділ «Протипоказання»),
Лікарські засоби від мігрені
↑Елетриптан	Супутнє застосування елетриптану протягом принаймні 72 годин після прийому препарату Паксловід протипоказане через ризик серйозних побічних реакцій, зокрема серцево-судинних цереброваскулярних подій (див. розділ «Протипоказання»),
↑Рімегепант	Необхідно уникати супутнього застосування із препаратом Іаксловід.
Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів

↑Фінеренон	Супутнє застосування протипоказане через можливість серйозних побічних реакцій, включаючи гіперсаліємію, гіпотензію та гіпонатріємію (див. розділ «Протипоказання»),
Антагоністи мускарииових рецепторів
↑Дарифенацин	Враховуючи ризик значного збільшення експозиції дарифенацину та, як результат, пов’язаних із ним побічних реакцій, одночасне застосування не рекомендоване, якщо не можна отримати міждисциплінарну консультацію для безпечного застосування.
↑Соліфенацин	Враховуючи ризик значного збільшення експозиції соліфенацину та, як результат, пов’язаних із ним побічних реакцій, одночасне застосування не рекомендоване, якщо не можна отримати міждисциплінарну консультацію для безпечного застосування.
Антипсихотичні препарати
↑Арипіпразол ↑Брекспіпразол ↑Карипразин	Рекомендується коригування дози арипіпразолу, брекспіпразолу та карипразину. Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування зазначених лікарських засобів.
Опіоїдні антагоністи
↑Налоксегол	Супутнє застосування протипоказане через можливість розвитку симптомів відміни опіоїдів (див. розділ «Протипоказання»),
Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ-5)
↑Аванафіл (у 13 разів, у 2,4 раза) ↑Силденафіл (в 11 разів, у 4 рази) ↑Тадалафіл (124%, <->) ↑Варденафіл (у 49 разів, у 13 разів)	Супутнє застосування препарату Паксловід з аванафілом, силденафілом, тадалафілом і варденафілом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»),
Заспокійливі /снодійні засоби
↑Альпразолам (у 2,5 раза, <-)	Ритонавір інгібує метаболізм альпразоламу. Слід бути обережним у перші дні супутнього застосування альпразоламу з ритонаїзіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, перш ніж посилиться метаболізм альиразоламу.
↑Буспірон	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб пригнічує CYP3A і, як результат, підвищує концентрацію буспірону в плазмі крові. У разі супутнього застосування буспірону та ритонавіру рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій.
↑Клоразепат ↑Діазепам ↑Естазолам ↑Флуразепам	Супутнє застосування ритонавіру здатне призвести до підвищення концентрацій клоразепату, діазепаму, естазоламу та флуразепаму в плазмі крові, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),


↑Міддзолам для перорального застосування (1330%, 268%)* і мідазолам для парентерального застосування	Мідазолам інтенсивно метаболізується ізоферментом CYP3A4. Супутнє застосування з препаратом Паксловід може призвести до значного підвищення концентрації мідазоламу. Передбачається, що концентрації мідазоламу в плазмі крові будуть значно вищими у разі перорального застосування мідазоламу. Тому не слід комбінувати Паксловід із мідазоламом для перорального застосування (див. розділ «Протипоказання»), а також слід з обережністю призначати препарат Паксловід разом із мідазоламом для парентерального застосування. За даними, отриманими після супутньої терапії мідазоламом для парентерального застосування та іншими інгібіторами протеази, можна зробити припущення про збільшення концентрації в плазмі крові у 3–4 рази. Якщо Паксловід призначати разом із мідазоламом для парентерального застосування, таке лікування потрібно здійснювати у відділенні інтенсивної терапії або в аналогічній установі, де буде забезпечений ретельний клінічний моніторинг та належна медична допомога у разі виникнення дихальної недостатності та/або тривалого седативного ефекту. Слід розглянути питання про корегування дози мідазоламу, особливо у разі застосування більш ніж однієї дози цього препарату.
↑Триазолам (у > 20 разів, 87%)	Супутнє застосування ритонавіру здатне призвести до підвищення концентрацій триазоламу в плазмі крові, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»),
Снодійний засіб
↑Золпідем (28%, 22%)	Слід з обережністю застосовувати комбінацію золпідему й ритонавіру та ретельно контролювати стан пацієнта щодо надмірного седативного ефекту.
Припинення паління
↓Бупропіон (22 %, 21	Бупропіон здебільшого метаболізується за допомогою CYP2B6. Очікується, що одночасне застосування бупропіону з кількома дозами ритонавіру призведе до зниження рівня бупропіону. Вважається, що такий ефект спричинює посилення метаболізму бупропіону. Однак, оскільки ритонавір продемонстрував пригнічення CYP2B6 in vilro, не слід перевищувати рекомендовану дозу бупропіону.. Значної взаємодії з бупропіоном після нетривалого застосування низьких доз ритонавіру (200 мг 2 рази на добу протягом двох днів) не спостерігалося. Це спостереження дозволяє припустити, що зниження концентрацій бупропіону розпочинається через декілька днів після початку застосування ритонавіру.
Стероїди
Будесонід Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін'єкцій) Триамцинолон	Системна дія кортикостероїдів, включно із синдромом Кушинга та супресією надниркових залоз (у ході досліджень відзначено зниження рівня кортизолу в плазмі крові на 86%), зафіксована у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Схожа дія також може виникнути також: у разі застосування інших кортикостероїдів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A, наприклад будесоніду та триамнинолону. Отже, супутнє застосування глюкокортикоїду та ритонавіру як антиретровірусного засобу або фармакокінетичного підсилювача не рекомендується, якщо потенційна користь лікування не переважає ризик системної дії кортикостероїдів. Слід розглянул'и питання щодо зниження дози глюкокортикоїду. Водночас необхідно забезпечити ретельний контроль місцевої та системної дії глюкокортикоїду або перейти на глюкокортикоїд, який не є субстратом CYP3A4 (як-от беклометазон).

↑Дексаметазон	Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб пригнічує CYP3A і, як результат, підвищує концентрацію дексаметазону в плазмі крові. У разі супутнього застосування дексаметазону та ритонавіру рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій.
↑Преднізолон (28%, 9%)	У разі супутнього застосування преднізолону та ритонавіру рекомендується ретельне спостереження терапевтичних та побічних реакцій. AUC метаболіту та преднізолону зростає на 37% та 28% через 4 та 14 днів застосування ритонавіру відповідно.
Замісна терапія гормонами щитоподібної залози
Левотироксин	У післяреєстраційний період надходили повідомлення про взаємодію між лікарськими засобами, що містять ритонавір, та левотироксином. Пацієнтам, які отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення лікування ритонавіром.
Антагоністи рецепторів вазопресину
↑Толваптан	Супутнє застосування протипоказане через ризик розвитку зневоднення, гіповолемії та гіперкаліємії (див. розділ «Протипоказання»),

Скорочення:: АЛТ — аланінамінотрансфераза; AUC — площа під фармакокінетичною кривою.

* Результати досліджень ВЛЗ препарату Паксловід з іншими препаратами.

Паксловід (Paxlovid)