хоча немає свідчень щодо раптового відновлення основних симптомів захворювання після відміни вальпроату, припинення терапії слід проводити поступово та лише під наглядом лікаря. Це пов’язано з можливістю раптових змін плазмових концентрацій препарату, що спричинює рецидив симптомів. Експерти NICE не рекомендують застосовувати препарати вальпроату різних виробників через ризик коливань концентрації діючої речовини у плазмі крові та виникнення відповідних клінічних наслідків
Порушення функції печінки
Умови виникнення
Дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді з летальним наслідком. Практичний досвід щодо лікування епілепсії свідчить про те, що до пацієнтів, які піддаються найбільшій небезпеці, особливо у випадках комплексної протиепілептичної терапії, належать немовлята і діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, органічними ураженнями головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженими метаболічними або дегенеративними захворюваннями. У дітей віком від 3 років цей ризик значно нижчий та поступово зменшується з віком.
Потрібно уникати одночасного застосування саліцилатів у дітей віком до 3 років через ризик токсичного ураження печінки. Крім того, саліцилати не слід застосовувати дітям віком до 16 років (через синдром Рея).
Дітям віком до 3 років рекомендовано призначати монотерапію вальпроатом, але до початку лікування потрібно зважити очікувану користь від застосування препарату та ризик розвитку ураження печінки або панкреатиту у таких пацієнтів. У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше – у період між 2−12 тижнями.
Ознаки, на які слід звернути увагу
Для ранньої діагностики важливе значення мають клінічні симптоми. Зокрема слід враховувати симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів із групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):
- неспецифічні симптоми, які зазвичай з’являються раптово: астенія, нездужання, анорексія, летаргія, набряки та сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болем у животі;
- у пацієнтів з епілепсією − рецидив епілептичних нападів.
Поява цих симптомів є показанням до негайної відміни препарату.
Пацієнтів (або їх рідних, якщо пацієнти – це діти) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою у разі появи таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи проведення клінічного обстеження та лабораторного дослідження функції печінки.
Виявлення.
Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів із групи підвищеного ризику та із захворюваннями печінки в анамнезі.
Серед загальноприйнятих досліджень найбільш інформативними є тести, що відображують синтез білка, особливо синтез протромбіну.
У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у комбінації з іншими відхиленнями лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та печінкових трансаміназ), необхідно негайно припинити терапію вальпроатом.
Як застережний захід слід також припинити сумісну терапію вальпроату зі саліцилатами, оскільки останні мають спільний метаболічний шлях.
На тлі застосування вальпроату, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, може виникати ізольоване і транзиторне підвищення рівня трансаміназ, особливо на початку терапії. У такому випадку рекомендується виконати більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема із визначенням рівня протромбіну). За необхідності зменшити дозу вальпроату та повторювати лабораторне дослідження з огляду на динаміку показників.
Панкреатит
Дуже рідко повідомлялося про випадки панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Пацієнтам, які мають нудоту, блювання або гострий біль у животі, слід негайно провести додаткове обстеження (включаючи визначення амілази у плазмі крові). Даний ризик є найвищим у дітей молодшого віку та поступово зменшується з віком. Факторами ризику можуть бути тяжка епілепсія, тяжкі неврологічні порушення та застосування комбінованої протиепілептичної терапії. Печінкова недостатність при панкреатиті збільшує ризик летального наслідку. У разі розвитку панкреатиту терапію вальпроатом слід негайно припинити.
Дівчатка, жінки дітородного віку та вагітні жінки
«Програма запобігання вагітності»
Вальпроат має високий тератогенний потенціал, тому діти, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, мають високий ризик виникнення вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
Лікарський засіб Вінітел протипоказаний у таких ситуаціях:
- під час вагітності, за винятком випадків відсутності відповідної альтернативної терапії (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю);
- у жінок репродуктивного віку, для яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю).
Умови «Програми запобігання вагітності»
Лікар, який призначає препарат, повинен:
- у кожному конкретному випадку оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
- оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
- впевнитись, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення тесту на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності – протягом лікування;
- порадити пацієнтці використовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних засобів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» цього виділеного рамкою застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
- впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
- видати Інформаційний буклет для пацієнта;
- впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані зі застосуванням вальпроату (Форма щорічного інформування про ризики).
Ці умови стосуються також жінок, які наразі не мають сексуальної активності, якщо лікар не вирішить, що є вагомі причини, які свідчать про відсутність ризику вагітності.
Дівчатка
Лікар, який призначає препарат, повинен:
- впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до фахівця одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації;
- впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.
У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови «Програми запобігання вагітності». Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними повноліття.
Тест на вагітність
Перед початком терапії вальпроєвою кислотою необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативного результату тесту на вагітність з використанням плазми крові, підтвердженого медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності.
Контрацепція
Жінки репродуктивного віку, яким призначено вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний засіб контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі засоби контрацепції, один з яких має бути бар’єрним. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації щодо ефективної контрацепції.
Естрогенвмісні препарати
Одночасне застосування вальпроату з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Лікарі, які призначають цей препарат, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль перебігу епілепсії) на початку застосування естрогенвмісних препаратів або у разі їхньої відміни.
Навпаки, вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів.
Щорічний перегляд лікування фахівцем
Фахівець повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати «Форму щорічного інформування про ризики» на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування і впевнитися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію.
Планування вагітності
Якщо жінка планує завагітніти, фахівець з ведення епілепсії повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування груддю). Якщо таке переведення неможливе, необхідно надати додаткові консультації щодо ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити жінку належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сім’ї.
Вагітність
Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до фахівця для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до фахівця з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо застосування препарату під час вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування груддю).
Провізор повинен переконатися, що:
- при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається «Картка пацієнтки» і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;
- пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у разі запланованої або ймовірної вагітності.
Навчальні матеріали
Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та для ознайомлення з інструкціями щодо застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та з детальною інформацією про вимоги «Програми запобігання вагітності». Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати «Форму щорічного інформування про ризики» на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом фахівцем.
Терапію вальпроатом слід продовжувати лише після повторної оцінки користі та ризиків лікування вальпроатом для пацієнтки фахівцем, який має досвід лікування епілепсії.
Посилення судом
Як і у разі застосування інших протиепілептичних засобів, прийом вальпроату замість покращення стану може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Суїцидальні думки та поведінка
Повідомлялося про випадки виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у процесі рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів, також показав невелике збільшення ризику появи суїцидальних думок та поведінки. Механізм даного ефекту невідомий, і доступні дотепер дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на тлі застосування вальпроату натрію.
Тому слід спостерігати за станом пацієнта для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) потрібно попереджати, що у разі появи ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою.
Препарати групи карбапенему
Одночасне застосування вальпроату та карбапенему не рекомендоване.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням
Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG). Зокрема повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та летальні випадки через порушення функції печінки у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад, зі синдромом Альперса − Гуттенлохера).
Пов’язані з POLG розлади слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки POLG мутації у сімейному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого ґенезу, рефрактерну епілепсію (вогнищеву, міоклонічну), епілептичний статус на момент обстеження, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Тестування на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до рутинної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Запобіжні заходи
Аналіз крові
Перед початком терапії, оперативним втручанням, а також у випадку появи спонтанних синців чи кровотечі рекомендовано проведення аналізу крові (кількість формених елементів крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Ниркова недостатність
У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути потреба у зниженні дози. Оскільки моніторинг плазмових концентрацій може бути недостовірним, дозу слід регулювати відповідно до клінічної відповіді (див. Фармакокінетика та ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнти зі системим червоним вовчаком
Хоча імунні порушення рідко реєструються під час застосування вальпроату, необхідно зважувати потенційну користь та ризик від його застосування у пацієнтів зі системним червоним вовчаком (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Порушення обміну сечовини
При підозрі на недостатність ферментів циклу сечовини перед початком лікування вальпроатом слід провести відповідні метаболічні дослідження через ризик гіперамоніємії (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Збільшення маси тіла
Вальпроат дуже часто викликає збільшення маси тіла, яке може бути помітним та прогресувати. Пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла на початку терапії та розробити відповідні стратегії для його мінімізації (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Пацієнти з цукровим діабетом
Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.
Крім того, слід бути обережними при лікуванні сиропом Вінітел хворих на цукровий діабет, оскільки він містить 3,6 г сахарози на 5 мл.
Дефіцит карнітинпальмітоілтрансферази (СРТ) II типу
Пацієнтів із дефіцитом карнітинпальмітоілтрансферази (СРТ) II типу слід попередити про підвищений ризик рабдоміолізу під час прийому вальпроату.
Алкоголь
Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Допоміжні речовини
Лікарський засіб містить сахарозу і сорбітол. У разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Лікарський засіб містить барвник Понсо 4R (Е 124), натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219) та натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217), які можуть спричиняти алергічні реакції (можливо, уповільнені).
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності і годування груддю.
Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано у таких ситуаціях:
- під час вагітності, за винятком випадків відсутності відповідної альтернативної терапії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю);
- у жінок репродуктивного віку, для яких не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю).
Вагітність
Тератогенність та вплив на розвиток
Застосування вальпроату у формі монотерапії або у складі політерапії асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітності. Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищенням ризику вроджених вад розвитку порівняно з монотерапією вальпроатом.
Вальпроат проникає крізь плацентарний бар’єр як у тварин, так і у людини (див. розділ «Фармакокінетика»).
У тварин тератогенний ефект було продемонстровано у мишей, щурів та кроликів.
Вроджені вади розвитку
Ризик серйозних вроджених вад розвитку у дітей після внутрішньоутробного впливу політерапії протиепілептичними препаратами, включаючи вальпроат, вищий, ніж при політерапії протиепілептичними препаратами без вальпроату.
Цей ризик є дозозалежним при монотерапії вальпроатом, і наявні дані свідчать про те, що він є дозозалежним при політерапії вальпроатом. Однак не можна встановити порогову дозу, нижче якої ризик відсутній.
Наявні дані свідчать про підвищену частоту аномалій розвитку (малі вади розвитку) та значних вад розвитку. Найчастіше спостерігаються такі вади розвитку: дефекти розвитку нервової трубки, лицевий дизморфізм, розщілина верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, вади серця, порушення розвитку нирок та сечостатевої системи, дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
При внутрішньоутробній експозиції вальпроат також може викликати порушення слуху або глухоту через порушення розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) та/або прямого токсичного впливу на слухову функцію. Описані випадки як однобічної, так і двобічної глухоти або порушення слуху. У всіх описаних випадках про наслідки не повідомлялося. Коли були отримані повідомлення про дані наслідки, більшість пацієнтів не одужали.
Внутрішньоутробний вплив вальпроатів може призвести до вад розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.
Порушення фізичного та розумового розвитку
Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може мати несприятливий вплив на розумовий та фізичний розвиток дітей. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на основі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик виникнення даних ефектів, не визначений, тому можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.
Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які зазнали впливу вальпроату у період внутрішньоутробного розвитку, показали, що приблизно у 30−40 % випадків виникали різні прояви уповільнення розвитку у вигляді затримки мовлення, ходьби, зниження інтелектуальних здібностей, недостатні мовні навички (мовлення та розуміння мови) та проблеми з пам’яттю.
Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7−10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є докази того, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.
Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно у 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно у 5 разів) порівняно зі загальною досліджуваною популяцією.
Наявні дані іншого дослідження демонструють, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, більший ризик розвитку дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) (приблизно у 1,5 раза) порівняно з неекспонованою у дослідженні популяцією.
Діти жіночої статі та жінки репродуктивного віку (див. вище та розділ ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Естрогенвмісні препарати
Препарати, що містять естрогени, у тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, призводить до зниження плазмового рівня вальпроату та потенційно може знизити його ефективність (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо жінка планує вагітність
Якщо жінка планує завагітніти, фахівець, який має досвід лікування епілепсії, повинен переоцінити терапію вальпроатами та розглянути альтернативні варіанти лікування. Слід докласти всіх зусиль для переходу на відповідне альтернативне лікування до зачаття та до припинення застосування методів контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо таке переведення неможливе, необхідно надати додаткову консультацію щодо ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити жінку належною інформацією для прийняття інформованого рішення щодо планування сім’ї.
Вагітні жінки
Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли не існує відповідного альтернативного лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо жінка, яка застосовує вальпроат, завагітніла, її потрібно негайно направити до фахівця, щоб розглянути альтернативні варіанти лікування.
Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті матері та плода. Якщо, у виняткових обставинах, незважаючи на відомі ризики, застосування вальпроату під час вагітності та після ретельного розгляду можливості альтернативного лікування, вагітна жінка має отримувати вальпроат для лікування епілепсії, рекомендовано:
- застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня;
- використовувати лікарську форму з пролонгованою дією, що може бути більш прийнятним, порівняно з іншими лікарськими формами, для уникнення високих пікових плазмових концентрацій (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до фахівця, що має досвід пренатальної медицини, для оцінки та консультування щодо виявленої вагітності. Необхідно провести спеціалізований пренатальний скринінг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода або інших вад розвитку. Прийом препаратів фолієвої кислоти до настання вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які є частими при усіх вагітностях. Однак наявні дані не дозволяють стверджувати, що це запобігає вродженим дефектам або вадам розвитку внаслідок експозиції вальпроату.
Ризик у новонароджених
- Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний із тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених одразу після пологів потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.
- Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у ІІІ триместрі вагітності.
- Повідомлялося про випадки гіпотиреозу у новонароджених, матері яких під час вагітності приймали вальпроат.
- У новонароджених, матері яких приймали вальпроат у ІІІ триместрі вагітності, може розвинутись синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, дратівливості, підвищеної збудливості, нервозності, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Період годування груддю
Вальпроат екскретується у грудне молоко людини у концентрації, що становить від 1 до 10% його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про припинення/утримання від терапії вальпроатом з урахуванням користі від грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.
Фертильність
Повідомлялося про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівня тестостерону у жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до зниження фертильності у чоловіків (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Порушення фертильності у деяких випадках є оборотним щонайменше через 3 місяці після припинення лікування. Обмежена кількість повідомлень про випадки свідчать про те, що сильне зниження дози може покращити функцію фертильності. Однак у деяких випадках відновлення фертильності у чоловіків було невідомим.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Застосування вальпроату може забезпечити достатній контроль судомних нападів, щоб пацієнт міг отримати водійське посвідчення.
Пацієнтів слід попередити про ризик виникнення транзиторної сонливості, особливо у випадках комбінованої протиепілептичної терапії або у разі сумісного застосування препарату з бензодіазепінами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).