Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кенгрексал містить кангрелор, прямий антагоніст тромбоцитарного рецептора P2Y12, який блокує активацію та агрегацію тромбоцитів, індуковану аденозиндифосфатом (АДФ), в умовах in vitro та ex vivo. Кангрелор вибірково та оборотно зв’язується з рецептором P2Y12 для запобігання подальшій передачі сигналу та активації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти

Кангрелор інгібує активацію та агрегацію тромбоцитів, що доведено агрегометрією (світлопропускання та опір), кількісним визначенням на місці надання медичних послуг, таким як тест VerifyNow P2Y12, VASP-P та протокова цитометрія. Початок інгібування P2Y12 відбувається швидко після введення кангрелору.

Після болюсного введення препарату в дозі 30 мкг/кг, а потім у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом інфузії спостерігається інгібування тромбоцитів протягом двох хвилин. Фармакокінетичний/ фармакодинамічний (ФК/ФД) ефект кангрелору залишається постійним протягом проведення інфузії.

Незалежно від дози, після припинення інфузії рівень кангрелору в крові швидко знижується і функція тромбоцитів нормалізується протягом однієї години.

Клінічна ефективність та безпека

Первинні клінічні дані ефективності кангрелору отримані у CHAMPION PHOENIX, рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівняння кангрелору (n = 5472) з клопідогрелем (n = 5470) при застосуванні обох препаратів у комбінації з аспірином та іншою стандартною терапією, зокрема нефракціонованим гепарином (78%), бівалірудином (23%), низькомолекулярним гепарином (14%) або фондапаринуксом (2,7%). Середня тривалість інфузії кангрелору становила 129 хвилин. Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa були дозволені лише для невідкладного застосування і використовувались у 2,9% пацієнтів. У дослідження були включені пацієнти з коронарним атеросклерозом, які потребували виконання черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) з приводу стабільної стенокардії (58%), гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST (NSTE-ACS) (26%) або інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) (16%).

Дані, отримані від об’єднаної популяції CHAMPION (понад 25 000 пацієнтів, що пройшли ЧКВ), підтверджують клінічну безпеку препарату.

У дослідженні CHAMPION PHOENIX кангрелор суттєво знизив (зниження відносного ризику на 22%; зниження абсолютного ризику на 1,2%) за основним комбінованим критерієм оцінку загальної смертності, інфаркту міокарда (ІМ), реваскуляризації з приводу ішемії (РПІ), тромбозу стента (ТС), порівняно з клопідогрелем, за 48 годин (таблиця 1).

Таблиця 1: Тромботичні явища, що виникали протягом 48 годин після застосування препарату у дослідженні CHAMPION PHOENIX (популяція mITT)

^аПервинна кінцева точка на основі логістичної регресії, скоригована на ударну дозу та стан пацієнта. p-величини для вторинних кінцевих точок базуються на критерії узгодженості Пірсона.

ВШ — відношення шансів; ДІ — довірчий інтервал; РПІ — реваскуляризація з приводу ішемії; ІМ — інфаркт міокарда; mITT — модифікована ITT-популяція; ТС — тромбоз стента.

Значне зниження частоти смертності/ІМ/РПІ/ТС та ТС, що спостерігалися в групі кангрелору через 48 годин після застосування препарату, зберігалось протягом 30 днів (таблиця 2).

Таблиця 2: Тромботичні явища, що спостерігалися протягом 30 днів після застосування препарату у дослідженні CHAMPION PHOENIX (популяція mITT)

^аp-величина базується на критерії узгодженості Пірсона.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання подавати результати досліджень Кенгрексалу в одній або кількох підгрупах дітей стосовно профілактики нелокалізованої емболії та тромбозу, лікування тромбозу у дітей, які проходять діагностику та/або терапевтичні підшкірні хірургічні операції на судинах. Для інформації про застосування препарату дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози».

У проспективному відкритому багатоцентровому дослідженні фази I з однією групою кангрелор оцінювали у двох дозуваннях — 0,5 і 0,25 мкг/кг/хв — у 15 новонароджених віком 28 днів життя або менше з вродженими вадами серця, які потребують системно-легеневого шунтування, легеневоправошлуночкового шунтування або стента артеріальної протоки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Інгібування агрегації тромбоцитів оцінювали за допомогою світлової трансмісійної агрегометрії (LTA) у відповідь на стимуляцію 20 і 5 мкМ АДФ. Відсоток пригнічення максимальної агрегації через 45 хвилин після інфузії кангрелору та кількість піддослідних, які досягли > 90% максимального пригнічення агрегації тромбоцитів, підсумовані в таблиці 3.

Таблиця 3: Пригнічення агрегації тромбоцитів

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біодоступність кангрелору є повною та швидкою. Кангрелор швидко розподіляється, досягнувши C_max протягом двох хвилин після введення внутрішньовенного болюсу з подальшою інфузією. Середня концентрація кангрелору у рівноважному стані протягом постійної внутрішньовенної інфузії у дозі 4 мкг/кг/хв становить 488 нг/мл.

Розподіл

Об’єм розподілу кангрелору становить 3,9 л. Зв’язування кангрелору з білками плазми крові становить 97–98%.

Біотрансформація

Кангрелор швидко деактивується в плазмі шляхом дефосфорилювання до утворення його первинного метаболіту — нуклеозиду. Метаболізм кангрелору не залежить від функції органів і не перешкоджає іншим препаратам метаболізуватися печінковими ферментами.

Виведення

Період напіввиведення Кенгрексалу становить від трьох до шести хвилин, незалежно від дози. Після внутрішньовенного введення у дозі 2 мкг/кг/хв інфузії [³H] кангрелору здоровим чоловікам-добровольцям відновлювалось 93% загальної радіоактивності. 58% відновлених речовин виявляли в сечі, а решту 35% виявляли в фекаліях, очевидно, після екскреції з жовчю. Первинна екскреція була швидкою, приблизно 50% введеної радіоактивності було відновлено протягом перших 24 годин і 75% було відновлено протягом 48 годин. Середній кліренс становив приблизно 43,2 л/кг.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетичні властивості кангрелору були оцінені та визнані лінійними у пацієнтів та здорових добровольців.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок(-и)

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика кангрелору не залежить від статі, віку, функції нирок або печінки пацієнта. Для цих груп хворих коригування дози не потрібне.