Епідеміологічні дані свідчать про те, що кеторолак може бути пов’язаний з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності порівняно з деякими іншими НПЗЗ, особливо при використанні не за затвердженими показаннями та/або протягом тривалого часу (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Лікарю слід знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хвилин або навіть довше після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення ліків.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку та інших НПЗЗ, а також селективних інгібіторів циклооксигенази-2.

Небажані побічні реакції (ПР) можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу і протягом якомога коротшого періоду часу для контролю симптомів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кровотеча, виразка і перфорація шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

При застосуванні всіх НПЗЗ спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі, виразки або перфорація, в деяких випадках із летальним наслідком, при наявності або при відсутності попереджувальних симптомів або серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту в анамнезі.

У нерадомізованому постмаркетиговому спостережувальному дослідженні в умовах стаціонару підвищені показники клінічно серйозних кровотеч із ШКТ спостерігалися у пацієнтів у віці < 65 років, які отримували середню добову дозу > 90 мг кеторолаку внутрішньом’язово порівняно з пацієнтами, які отримували парентерально опіоїд.

У людей літнього віку спостерігається підвищена частота побічних реакцій на тлі застосування НПЗЗ, особливо шлунково-кишкових кровотеч і перфорацій, у деяких випадках із летальним наслідком. Віковий ризик шлунково-кишкових кровотеч і перфорації є загальним для всіх НПЗЗ. Порівняно з пацієнтами молодшого віку, пацієнти літнього віку мають збільшений напівперіод елімінації з плазми крові і знижений кліренс кеторолаку у плазмі крові. Рекомендується більш тривалий інтервал дозування.

Ризик появи кровотечі, виразки або перфорації шлунково-кишкового тракту збільшується при прийомі більш високих доз НПЗЗ, у тому числі кеторолаку, у пацієнтів з виразкою в анамнезі, особливо якщо з’явилися ускладнення: кровотеча або перфорація (див. розділ «Протипоказання»), а також у людей літнього віку.

Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Цим пацієнтам слід починати лікування у разі можливості з найменшої дози НПЗЗ. У цих випадках, а також у разі застосування аспірину в низьких дозах або інших ліків, які можуть підвищити ризик небажаних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, можна розглядати додаткове застосування гастропротекторів, наприклад, мізопростолу, або інгібіторів протонної помпи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з хворобами шлунково-кишкового тракту в анамнезі, особливо в літньому віці, повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі зі шлунково-кишкового тракту), важливо на початкових стадіях лікування. Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка шлунково-кишкового тракту, застосування препарату слід припинити.

НПЗЗ слід призначати з обережністю пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися.

Особливу обережність слід дотримуватися пацієнтам, які одночасно застосовують ліки, що можуть підвищити ризик виразки і кровотечі, наприклад пероральні кортикостероїди, СІЗЗС або антитромботичні засоби (наприклад аспірин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано.

Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, частота і тяжкість порушень ШКТ можуть збільшуватися від підвищення дози та тривалості лікування кеторолаком. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Це особливо стосується пацієнтів літнього віку, які отримують середню добову дозу кеторолаку більше 60 мг/добу. Ймовірність розвитку серйозних шлунково-кишкових ускладнень під час терапії кеторолаком збільшує наявність виразкової хвороби в анамнезі.

Гематологічні прояви

Не можна призначати кеторолак пацієнтам з порушеннями коагуляції. У пацієнтів, які застосовують антикоагулянти, підвищений ризик кровотечі при одночасному застосуванні кеторолаку. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку та профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин), варфарину та декстранів широко не вивчено, але може бути пов’язано з підвищеним ризиком кровотечі. Пацієнтам, які застосовують антикоагулянти або приймають гепарин у малих дозах, не можна вводити кеторолак. Під час лікування кеторолаком необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які приймають будь-які інші ліки, що впливають на гемостаз. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущих післяопераційних кровотеч становила менше 1%.

Кеторолак затримує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів з нормальною функцією кровотечі, її тривалість збільшується, але не перевищує меж норми - від 2 до 11 хвилин. На відміну від тривалої дії аспірину, функції тромбоцитів повертаються до норми протягом 24-48 годин після припинення застосування кеторолаку.

Отримано повідомлення про кровотечі післяопераційних ран, пов’язані з невідкладним парентеральним введенням кеторолаку під час операції. Тому кеторолак не можна призначати пацієнтам, яким проведено операції з великим ризиком кровотечі або у яких неповний гемостаз. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад, при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку спостерігаються гематоми та інші ознаки кровотечі ран, а також кровотеча з носа. Призначаючи кеторолак, слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку .

Реакції шкіри

При застосуванні НПЗЗ дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках - з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви з’являються у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. Застосування кеторолаку слід припинити, якщо на шкірі з’являється висип, ушкодження слизових оболонок і будь-які інші ознаки підвищеної чутливості.

Системний червоний вовчак (СЧВ) і змішане захворювання сполучної тканини

У пацієнтів із СЧВ та змішаним захворюванням сполучної тканини можливий підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Затримка натрію/рідини при серцево-судинних захворюваннях і периферичних набряках

Слід проявити обережність у пацієнтів з гіпертонією та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки у зв’язку з застосуванням НПЗЗ.

Затримка рідини, гіпертонія і набряки відзначалися у деяких пацієнтів, які приймали НПЗЗ, в тому числі кеторолак, таким чином, кеторолак слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, гіпертонією або аналогічними захворюваннями.

Вплив на серцево-судинну систему та судини головного мозку

Необхідно пильно спостерігати за станом пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або з легкою і помірною застійною серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомлялося про затримку рідини та набряки на тлі терапії НПЗЗ.

За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах і тривало) може бути пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні з використанням кеторолаку не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб включити такий ризик при застосуванні кеторолаку.

У разі неконтрольованої артеріальної гіпертензії, застійної серцевої недостатності, діагностованої ішемічної хвороби серця, хвороби периферичних артерій та/або цереброваскулярної хвороби кеторолак можна призначати тільки після ретельної оцінки всіх переваг та ризиків необхідності його застосування. Подібна оцінка необхідна також у тих випадках, коли пацієнту з факторами ризику серцево-судинних хвороб (таких як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) передбачається розпочати тривале лікування.

Вплив на функцію нирок

Як і інші НПЗЗ, кеторолак слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок або з хворобами нирок в анамнезі, оскільки він пригнічує синтез простагландинів. Слід дотримуватися обережності, оскільки при застосуванні кеторолаку та інших НПЗЗ спостерігалася нефротоксичність у пацієнтів з патологіями, що могли призвести до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль при підтримці ниркової перфузії.

У таких випадках застосування кеторолаку або інших НПЗЗ може дозозалежно стати причиною зниження продукування простагландинів та спровокувати явну ниркову недостатність. До групи ризику відносяться пацієнти з порушеною функцією нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, з порушенням функції печінки, пацієнти, які застосовують діуретики, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування кеторолаком або іншими НПЗЗ стан пацієнта повертається до початкового, який був до початку лікування.

Як і інші інгібітори синтезу простагландину, кеторолак може підвищити рівень сечовини, креатиніну і іонів калію в сироватці крові; відхилення від норми спостерігаються навіть після введення однієї дози.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок

Оскільки кеторолак і його метаболіти виводяться в основному нирками, його не можна вводити пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін у сироватці крові > 160 мкмоль/л). Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок слід підібрати менші дози (не більше 60 мг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно) і періодично контролювати функції нирок.

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та напівперіод термінальної елімінації клінічно значуще не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників тесту печінки. Ці відхилення можуть бути минущими, залишатися незмінними або прогресувати, якщо лікування триває. У контрольованих клінічних дослідженнях менш ніж у 1% пацієнтів спостерігалося підвищення АЛТ і АСТ (більш ніж у 3 рази вище норми). Якщо з’являються клінічні симптоми, які свідчать про порушення функції печінки, або видимі системні прояви, застосування кеторолаку слід припинити.

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальна гіпотензія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до аспірину, інших НПЗЗ або до кеторолаку внутрішньовенно, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою) або поліпами у носі. Такі анафілактоїдні реакції, як анафілаксія, можуть бути із летальним наслідком. Тому таким пацієнтам з астмою в анамнезі та пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом кеторолак застосовувати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Заходи безпеки, пов’язані з фертильністю

При застосуванні інших інгібіторів синтезу циклооксигенази/простагландинів застосування кеторолаку може негативно впливати на фертильність; не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми з заплідненням або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування кеторолаку.

Затримка рідини та набряки

Повідомляли про затримку рідини, гіпертонію та набряк під час застосування кеторолаку, тому його слід призначати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, артеріальною гіпертензією або подібними станами.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні метотрексату з препаратами, які пригнічують синтез простагландинів, оскільки вони зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Зловживання та залежність від лікарського засобу

Кеторолак не спричиняє залежність. Ніяких симптомів, пов’язаних з відміною препарату, після раптового припинення застосування кеторолаку не спостерігалося.

Цей лікарський засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю) менше 100 мг/дозу.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.