Фармакодинаміка.

Механізм дії і фармакодинамічний ефект

Фулвестрант є антагоністом рецепторів естрогену (РЕ), який за ступенем спорідненості можна порівняти з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний із пригніченням рівня білків рецепторів естрогену.

Клінічні дослідження з участю жінок у період постменопаузи з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант суттєво пригнічує білки РЕ у позитивних до РЕ пухлинах порівняно з плацебо. Також спостерігається суттєве зниження експресії рецепторів прогестерону відповідно до відсутності внутрішньої дії агоністів естрогену. Окрім того, продемонстровано, що фулвестрант 500 мг пригнічує РЕ і маркер проліферації Ki67 більшою мірою, ніж фулвестрант 250 мг при неоад’ювантній терапії пухлин молочної залози у період постменопаузи.

Клінічна безпека та ефективність застосування лікарського засобу на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія

Клінічне дослідження ІІІ фази було проведено з участю 736 жінок у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідженні брали участь 423 пацієнтки, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), і 313 пацієнток, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало на тлі лікування інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування фулвестранту у дозі 500 мг (n = 362) та у дозі 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати дослідження CONFIRM щодо ефективності узагальнено нижче у таблиці 1.

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових

вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

Таблиця 1

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати у підгрупі AI не є переконливими.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння між первинними аналізами загальної виживаності при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на початковому рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на початковому рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієнтки з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан — Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження ІІІ фази з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген- і/або прогестерон-рецепторами, які раніше не отримували гормонотерапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 в групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у разі поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування захворювання (ВБП) за оцінкою дослідника відповідно до RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ключовими вторинними точками ефективності були прийняті загальна виживаність (ЗВ) та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених у це дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1% пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток з попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток з метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ: 0,419; 0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували фулвестрант, показник ВР становив 0,993 (95% ДІ: 0,740; 1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведено в таблиці 2 та на графіку 1.

Узагальнення результатів аналізу первинної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових

вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником,

вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Таблиця 2

* — (31% обробка) — аналіз ЗВ не є фінальним.

** — Для пацієнток з вимірюваними проявами хвороби.

Графік 1

Два клінічні дослідження ІІІ фази були проведені в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестрант у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). Загалом фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до летального наслідку. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для фулвестрант у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для фулвестрант у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до летального наслідку становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до летального наслідку становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом

Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе мультицентрове дослідження ІІІ фази в паралельних групах для вивчення застосування фулвестрант 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно із застосуванням фулвестранту 500 мг з плацебо проводили з участю жінок із HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, у яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку у період пре-/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад’ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 місяця чи після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту із плацебо та стратифіковано за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (у період пре-/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки у період пре-/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним, вісцеральним захворюванням із ризиком небезпечних для життя ускладнень у короткостроковій перспективі (включно з пацієнтками з масивним неконтрольованим випотом [плевральним, перикардіальним, перитонеальним], легеневим лімфангітом і ураженням печінки понад 50%) не могли бути залучені в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, летального наслідку або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресну зміну лікування в групах не дозволяли.

Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи фулвестрант плюс палбоцикліб та групу фулвестрант плюс плацебо. Медіана віку включених у дослідження пацієнток становила 57 років (діапазон 29, 88). У кожній групі лікування більшість учасниць дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були у періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток були у періоді пре-/перименопаузи. Усі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнток (62%) мали функціональний статус за ECOG PS 0, у 60% пацієнток були метастази у внутрішні органи і 60% пацієнток отримали більше 1 попередньої гормональної терапії з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ, загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (TTD) за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки — тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла–Пето (α=0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Медіана виживаності без прогресування захворювання при застосуванні комбінації фулвестрант плюс палбоцикліб та комбінації фулвестрант плюс плацебо становила 11,2 місяця та 4,6 місяця відповідно. Більш докладну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 3.

Після середнього періоду подальшого спостереження тривалістю 45 місяців був проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60% від рандомізованих пацієнтів). Виявлено різницю в середній ЗВ тривалістю 6,9 місяця у групі застосування палбоциклібу з фулвестрантом порівняно з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). У групі застосування плацебо з фулвестрантом 15,5% з рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як наступні курси лікування після прогресування захворювання.

Результати аналізів ВБП та дані заключної ЗВ, оцінені дослідником, у дослідженні PALOMA3 представлено в таблиці 3.

Результати щодо ефективності, дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка

пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Таблиця 3

ЧКЕ — частота клінічної ефективності; ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів; ОВ — об’єктивна відповідь.

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.

* Статистично недостовірно.

† Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або летального наслідку на користь групи застосування фулвестрант плюс палбоцикліб спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації і початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре-/перименопаузі (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28; 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40; 0,66]), а також у пацієнток із метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38; 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33; 0,71]). Користь також спостерігалась незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали у підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.

Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному

захворюванні (вибірка «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

Таблиця 4

* — Результати відповідей на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N — кількість пацієнтів; ДІ — довірчий інтервал; ОВ — об’єктивна відповідь; ЧПВ — час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, і модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з палбоциклібом і 166 пацієнтів із групи застосування фулвестранту з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час першого візиту після початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю і першим виникненням збільшення ≥10 балів порівняно з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування фулвестрантом призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів болю порівняно з застосуванням фулвестранту з плацебо (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальний період

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальний період. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол у дозі 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо попереднє введення фулвестранту у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальний період за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На даний час немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних відносно морфологічної структури ендометрія.

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузальному періоді з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.

Вплив на кістки

Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Педіатрична популяція

Лікарський засіб не показаний для лікування дітей. Європейська агенція лікарських засобів дозволила не подавати результати досліджень із застосування фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (інформацію про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

У відкритому дослідженні ІІ фази вивчали безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта–Мак-К’юна (MAS). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчали спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Стійкі мінімальні концентрації фулвестранту у рівноважному стані в дітей у цьому дослідженні відповідали концентраціям у дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування лікарського засобу, не виникало у ході проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще недоступні.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після введення лікарського засобу Фалвакс у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) приблизно через 5 днів. Введення лікарського засобу в дозі 500 мг забезпечує досягнення або наближення до рівня експозиції та стійкої концентрації протягом першого місяця дозування (середній показник [CV]: AUC 475 [33,4%] нг.день/мл, C_max 25,1 [35,3%] нг/мл, C_min 16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). При стійкій концентрації концентрація фулвестранту у плазмі крові утримується у відносно невеликому діапазоні, приблизно з трикратною різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Розподіл

Фулвестрант розподіляється швидко та екстенсивно. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Основними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїну дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїну низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ). Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами, не встановлена.

Біотрансформація

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (у тому числі метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) менш активні або мають ту ж активність, що і фулвестрант, в антиестрогенних моделях. Дослідження із застосуванням препаратів людської печінки та рекомбінантних людських ферментів вказують на те, що цитохром (CYP3A4) є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; проте вважається, що in vivo переважають не пов’язані з P450 шляхи. Дані in vitro досліджень свідчать, що фулвестрант не пригнічує дію ізоферментів CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованому вигляді. Основний шлях виведення — з калом, із сечею виводиться менше ніж 1%. Фулвестрант має високий кліренс, 11±1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення зумовлений швидкістю всмоктування та триває близько 50 діб.

Окремі категорії пацієнтів

Не виявлено жодних відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту залежно від віку (діапазон від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Легке і помірне порушення функції нирок не позначалося на фармакокінетиці фулвестранту з будь-якою клінічною значущістю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалася у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (класи А і В за шкалою Чайлда-П’ю). Нетривалий час застосовували високі дози шляхом внутрішньом’язового введення препарату. У суб’єктів із порушенням функції печінки середня площа під кривою збільшилася майже в 2,5 раза порівняно зі здоровими добровольцями. Імовірно, збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, які отримують фулвестрант, буде добре переноситись.