Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кальційчутливі рецептори, що знаходяться на поверхні головних клітин паращитовидної залози, є основними регуляторами секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ). Етелкальцетид є синтетичним пептидом, який чинить кальційміметичну дію, що знижує рівень ПТГ шляхом зв’язування та активації кальційчутливих рецепторів. Зниження рівня ПТГ супроводжується зниженням вмісту кальцію та фосфатів у сироватці крові.

Фармакодинамічні властивості

Після однократного внутрішньовенного (в/в) болюсного введення 5 мг етелкальцетиду відбувається швидке зниження концентрації ПТГ протягом 30 хвилин. Максимально низькі рівні зберігаються протягом однієї години, після чого показники повертаються до вихідних значень. Ступінь і тривалість зниження рівня ПТГ посилюються зі збільшенням дози. У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, зниження концентрації ПТГ корелює із концентрацією етелкальцетиду в плазмі крові. При в/в болюсному введенні етелкальцетиду 3 рази на тиждень зниження концентрації ПТГ зберігалося протягом 6 місяців терапії.

Клінічна ефективність та безпека

Плацебо-контрольовані дослідження

Лікарський засіб у пацієнтів з вторинним гіперпаратиреозом (ГПТ) на фоні хронічної ниркової недостатності (ХНН), що перебували на гемодіалізі 3 рази на тиждень (n = 1023), оцінювався в двох 6-місячних багатоцентрових рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Пацієнти отримували Парсабів або плацебо у початковій дозі 5 мг 3 рази на тиждень в кінці гемодіалізу. Дозу підвищували кожні 4 тижні до 17-го тижня до максимальної дози 15 мг 3 рази на тиждень для досягнення цільового рівня ПТГ ≤ 300 пг/мл. Медіанна середньотижнева доза Парсабіву протягом періоду оцінки ефективності (ЕАР) становила 20,4 мг (6,8 мг на прийом). Пацієнтам з нижчою концентрацією ПТГ під час скринінгу зазвичай потрібні менші дози (медіанна середньотижнева доза 15,0 мг, 21,4 мг, 27,1 мг відповідно для пацієнтів із рівнем ПТГ під час скринінгу < 600 пг/мл, від 600 до ≤ 1000 пг/мл та > 1000 пг/мл). У пацієнтів підтримували концентрацію кальцію в діалізаті на рівні ≥ 2,25 мекв./л.

У кожному з досліджень первинна кінцева точка була представлена часткою пацієнтів, які досягли протягом періоду оцінки ефективності (EAP, визначений як тиждень від 20 до 27 включно) зниження концентрації ПТГ більш ніж на 30% в порівнянні з вихідним значенням. Вторинні кінцеві точки були представлені часткою пацієнтів із середнім рівнем ПТГ ≤ 300 пг/мл під час періоду оцінки ефективності, відсотковою зміною відносно вихідних рівнів під час періоду оцінки ефективності таких показників, як концентрація ПТГ, альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові, фосфатів та продуктів кальцію фосфату (Са × Р).

Демографічні та вихідні характеристики обох груп в обох дослідженнях були схожими. Середній вік пацієнтів у 2-х дослідженнях становив 58,2 року (від 21 до 93 років). Середні (стандартна помилка [SE]) вихідні концентрації ПТГ у 2-х дослідженнях становили 846,9 (21,8) пг/мл та 835,9 (21,0) пг/мл для груп прийому Парсабіву та плацебо відповідно, причому приблизно у 21% пацієнтів, включених у ці два дослідження, вихідний рівень ПТГ становив > 1000 пг/мл. Середня тривалість гемодіалізу до включення в дослідження становила 5,4 року, при цьому 68% пацієнтів отримували стеролові форми вітаміну D під час включення в дослідження, а 83% отримували препарати, що зв’язують фосфати.

В обох дослідженнях було продемонстровано, що Парсабів знижував концентрацію ПТГ на фоні зниження рівнів кальцію, фосфату та Ca × P. Результати всіх первинних та вторинних кінцевих точок були статистично значущими та узгоджувались в обох дослідженнях, як показано у таблиці 1.

Таблиця 1. Вплив Парсабіву на рівень ПТГ, альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові, фосфатів і продуктів Ca × P у 6-місячних плацебо-контрольованих дослідженнях

^a p < 0,001 порівняно з плацебо.

^b p = 0,003 порівняно з плацебо.

Парсабів знижував концентрацію ПТГ незалежно від її початкового значення, тривалості діалізу, а також застосування стеролових форм вітаміну D. Пацієнти з нижчим рівнем ПТГ під час скринінгу швидше досягали концентрації ПТГ ≤ 300 пг/мл під час EAP.

У кінці дослідження (тиждень 27) прийом Парсабіву був пов’язаний зі зниженням маркерів кісткового метаболізму (кісткової лужної фосфатази та с-телопептиду колагену 1-го типу) та фактора росту фібробластів 23 (пошукові кінцеві точки) у порівнянні з плацебо.

Дослідження з активним контролем

У 6-місячному подвійно сліпому дослідженні з активним контролем порівнювали ефективність та безпеку Парсабіву з цинакальцетом у 683 пацієнтів із вторинним ГПТ з ХНН, що перебувають на гемодіалізі. Режим дозування Парсабіву був подібним до режиму, що використовувався в плацебо-контрольованих дослідженнях (початкова доза 5 мг, підвищення дози на 2,5–5 мг кожні 4 тижні до досягнення максимальної дози 15 мг 3 рази на тиждень). Початкова доза цинакальцету становила 30 мг на добу. Дозу підвищували на 30 мг або 60 мг кожні 4 тижні до досягнення максимальної дози 180 мг на добу при останньому титруванні відповідно до інструкції для застосування цинакальцету. Медіанна середньотижнева доза Парсабіву під час ЕАP становила 15,0 мг (5,0 мг на прийом), а цинакальцету — 360,0 мг (51,4 мг на прийом). Первинна кінцева точка являла собою не меншу ефективність щодо частки пацієнтів, які досягли протягом періоду оцінки ефективності (тижні від 20 до 27) зниження середньої концентрації ПТГ на > 30% у порівнянні з вихідним значенням. Основні вторинні кінцеві точки були представлені часткою пацієнтів, які досягли протягом періоду оцінки ефективності зниження середньої концентрації ПТГ на > 50% та > 30% порівняно з вихідним рівнем, та середньою кількістю днів з епізодами блювання або нудоти на тиждень протягом перших 8 тижнів для дослідження в подальшому кращої ефективності. Середні (SE) вихідні концентрації ПТГ становили відповідно 1092,12 (33,8) та 1138,71 (38,2) пг/мл для груп Парсабіву та цинакальцету. Демографічні та інші вихідні характеристики були подібними до таких в плацебо-контрольованих дослідженнях.

Лікарський засіб Парсабів виявив не меншу ефективність порівняно з цинакальцетом щодо первинної кінцевої точки і продемонстрував кращу ефективність порівняно з цинакальцетом щодо вторинних кінцевих точок, представлених часткою пацієнтів, які досягли протягом EAP зниження середньої концентрації ПТГ на > 30% (68,2% у групі Парсабіву порівняно з 57,7% в групі цинакальцету; р = 0,004); і часткою пацієнтів, які досягли протягом EAP зниження середньої концентрації ПТГ на > 50% (52,4% у групі Парсабіву порівняно з 40,2% в групі цинакальцету; р = 0,001). Не спостерігалося статистично значущої різниці між двома групами щодо вторинної кінцевої точки, яка оцінює середню кількість днів із епізодами блювання або нудоти на тиждень протягом перших 8 тижнів.

Дослідження відповіді пацієнтів при переході з одного лікарського засобу на інший

Результати дослідження, в якому оцінювали зміни в рівнях альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові при переведенні пацієнтів із цинакальцету на Парсабів, показали, що лікування лікарським засобом Парсабів при початковій дозі 5 мг можна безпечно починати через 7 днів після відміни цинакальцету при концентрації альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л).

Відкрите додаткове дослідження

52-тижневе непорівняльне додаткове дослідження до плацебо-контрольованих досліджень та дослідження відповіді пацієнтів при переході з одного лікарського засобу на інший, описаних вище, проводилося для опису безпеки та ефективності Парсабіву при тривалому застосуванні у 891 пацієнта з вторинним ГПТ на фоні ХНН на гемодіалізі. Всі пацієнти отримували Парсабів у початковій дозі 5 мг 3 рази на тиждень. Дозу Парсабіву можна було підвищувати на тижнях 5, 9, 17, 25, 33, 41 і 49 до максимальної дози 15 мг для досягнення цільових рівнів ПТГ ≤ 300 пг/мл при збереженні концентрації кCa у сироватці крові.

Наприкінці 52 тижня застосування Парсабіву не було виявлено жодних нових даних з безпеки та спостерігалося збереження ефекту лікування, про що свідчить зниження рівня ПТГ до проведення діалізу на > 30% у порівнянні з вихідним рівнем у 2 з 3 пацієнтів. Окрім того, терапія Парсабівом знижувала рівні ПТГ до проведення діалізу до ≤ 300 пг/мл у більш ніж 50% пацієнтів та знижувала середні рівні ПТГ, кCa, кCa × P та фосфату порівняно з вихідним рівнем.