фармакодинаміка. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїну (ГББ), у якого один атом вуглецю заміщений атомом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.
Вплив на біосинтез карнітину. Мельдоній, зворотно інгібуючи гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот крізь оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента — активованих форм неокиснених жирних кислот. Таким чином, попереджається пошкодження клітинних мембран.
При зниженні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується бета-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню у клітинах, стимулюється окиснення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин.
У свою чергу, при підвищенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтетаза, в результаті чого покращуються реологічні властивості крові та знижується периферичний опір судин.
При зниженні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.
Вважається, що основою ефективності дії мельдонію є підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).
Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній системі. Висунуто гіпотезу про те, що в організмі існує система передачі нейрональних сигналів — ГББ-ергічна система, яка забезпечує передачу нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину — ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином, переносячи електричний імпульс, перетворюється у ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється на карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.
При зниженні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого підвищується концентрація ефіру ГББ.
Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції «медіатора». На противагу цьому, ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не підвищується, а знижується. Таким чином, мельдоній, замінюючи «медіатор» і сприяючи приросту концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність також у інших системах, наприклад у ЦНС.
Вплив на ЦНС. В експериментах на тваринах встановлено антигіпоксичну дію мельдонію та дію на мозковий кровообіг. Він оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.
Мельдонію притаманна стимулювальна дія на ЦНС — підвищення рухомої активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресова дія — стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку та надниркових залозах, захист внутрішніх органів від змін, спричинених стресом.
Ефективність при неврологічних захворюваннях. Доведено, що мельдоній є ефективним засобом у комплексній терапії гострих та хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хронічна недостатність мозкового кровообігу). Нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол головного мозку, відновлює їх реактивність.
Вивчено вплив мельдонію на процес реабілітації пацієнтів із порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).
Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість та відновлення функціональної незалежності в період одужання.
При аналізі змін окремих та сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій у період одужання.
Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж він усуває психологічні порушення.
Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи зменшувати порушення у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.
Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів та вегетативних функцій).
Вплив на серцево-судинну систему. У дослідженнях на тваринах встановлено, що мельдоній позитивно впливає на скоротливу активність міокарда, йому притаманна міокардіопротекторна дія (в т.ч. проти катехоламінів та алкоголю), він здатний попередити порушення ритму серця, зменшити зону інфаркту міокарда.
ІХС (стабільна стенокардія навантаження). Аналіз клінічних даних про курсове застосування мельдонію при лікуванні стабільної стенокардії навантаження показав, що він зменшує частоту та інтенсивність нападів стенокардії, а також кількість гліцерилтринітрату, що застосовується. Чинить виражену антиаритмічну дію у хворих з ІХС та шлуночковими екстрасистолами, менша дія спостерігається у пацієнтів із суправентрикулярними екстрасистолами.
Особливо важливою є здатність мельдонію зменшувати споживання кисню у стані спокою, що вважається ефективним критерієм антиангінальної терапії ІХС.
Мельдоній сприятливо впливає на атеросклеротичні процеси у коронарних та периферичних судинах, зменшуючи загальний рівень ХС у плазмі крові та індекс атерогенності.
Хронічна серцева недостатність. У відносно багатьох клінічних дослідженнях аналізувалася роль мельдонію при лікуванні хронічної серцевої недостатності у результаті ІХС та відзначена його здатність збільшувати толерантність до фізичного навантаження, а також об’єму виконаної роботи пацієнтами із серцевою недостатністю.
В окремому дослідженні у кардіологічних інститутах Латвії та Томська перевірена ефективність мельдонію у випадку серцевої недостатності NYHA I–III функціонального класу середнього ступеня тяжкості. Під впливом терапії мельдонієм 59–78% пацієнтів, у яких на початку була діагностована серцева недостатність ІІ функціонального класу, були включені до групи І функціонального класу. Встановлено, що застосування мельдонію покращує інотропну функцію міокарда та збільшує толерантність до фізичного навантаження, покращує якість життя пацієнтів, не спричиняючи тяжких побічних ефектів. Проте зазначено, що мельдоній може спричиняти незначну артеріальну гіпотензію. Інші можливі побічні ефекти мельдонію — алергічні реакції шкіри, головний біль, відчуття дискомфорту в епігастрії.
У випадку тяжкої серцевої недостатності мельдоній необхідно застосовувати у комбінації з іншими традиційними засобами терапії серцевої недостатності.
Фармакокінетика
Абсорбція. Після разового перорального застосування мельдонію C_max у плазмі крові становить 2,23–2,43 мкг/мл, а після застосування повторних доз — 2,77 мкг/мл. Час досягнення C_max становить 1–3 год. Біодоступність при пероральному застосуванні становить 78%. Їжа трохи затримує всмоктування.
Розподіл. Мельдоній із кровотоку швидко розподіляється в тканинах. Об’єм розподілу становить 88,07±8,56 л. Зв’язування з білками плазми крові становить 78%. Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар’єр.
Біотрансформація. При дослідженні метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній головним чином метаболізується в печінці.
Виведення. У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. Після перорального застосування разової дози Т_½ становить приблизно 3,5–4 год. При застосуванні повторних доз Т_½ відрізняється. Ці результати свідчать про можливе накопичення мельдонію у плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку із порушеннями функції печінки або нирок, у яких підвищена біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію.
Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію. Неклінічні дослідження показали, що при пероральному застосуванні тваринам мельдоній у дозах 20; 100 та 500 мг/кг маси тіла малотоксичний та не впливає на діяльність нирок. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад 3-гідроксимельдонію) і карнітину, в результаті якої підвищується нирковий кліренс карнітину. Відсутній прямий вплив мельдонію, ГББ і комбінації мельдоній/ГББ на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Порушення функції печінки. Пацієнтам із порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність, необхідно знизити дозу мельдонію. При дослідженнях токсичності на щурах при застосуванні мельдонію в дозі вище 100 мг/кг маси тіла встановлені забарвлення печінки в жовтий колір та денатурація жирів. При гістопатологічних дослідженнях на тваринах після застосування високих доз мельдонію (400 та 1600 мг/кг маси тіла) встановлено накопичення ліпідів у клітинах печінки. Зміни показників функції печінки у людей після застосування високих доз 400–800 мг не виявлено. Не можна виключити можливу інфільтрацію жирів у клітини печінки.
Діти. Немає даних про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей віком до 18 років, тому застосування лікарського засобу такій категорії пацієнтів протипоказане.