ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Езетим таблетки 10 мг, Propharma International (Мальта)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕЗЕТІМ

(EZETIM )

Склад:

діюча речовина: ezetіmibe;

1 таблетка містить 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; лактоза, моногідрат (висушена розпиленням); целюлоза мікрокристалічна, тип 101; натрію лаурилсульфат; натрію кроскармелоза; повідон К-30; крохмаль прежелатинізований; кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна, тип 102; кислота стеаринова.

Лікарська форма.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки без покриття від майже білого до білого кольору, з тисненням «1>1» з одного боку та без тиснення з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Інші ліпідомодифікуючі засоби. Код АТX С10A X09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Езетіміб — це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетім є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб на 54% знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальний наслідок змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та в оберненій — від рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Прийом езетимібу зі статином ефективно для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон'югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (С_mах) у плазмі крові досягається через 1–2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4 — 12 годин — для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема таблеток препарату Езетім по 10 мг. Езетім можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми людини на 99,7% і 88–92% відповідно.

Метаболізм. Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20% і 80–90% від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг ¹⁴С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93% сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78% і 11% прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 годин у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначаються, не спостерігалося.

Особливі популяції.

Діти

Фармакокінетика езетимібу аналогічна між дітьми ≥6 років і дорослими. Фармакокінетичні дані у педіатричній популяції

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (≥65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація в плазмі — час» (АUC) для загального езетимібу було в 1,7 раза вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда-П'ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно у 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) невідомі, препарат Езетім не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м²) середнє значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок немає потреби в корекції дози.

У одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Первинна гіперхолестеринемія

Езетім у комбінації з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином) показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії тільки статином недостатньо.

Монотерапія препаратом Езетім показана як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, для яких застосування статину є недоцільним або існує його непереносимість.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Езетім показаний для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС та ГКС в анамнезі, незалежно від того, чи отримували вони раніше статини.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ)

Езетім у комбінації зі статином показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із ГоСГ. Пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

Езетім показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

При супутньому прийомі препарату Езетім з будь-яким статином слід ознайомитися з інструкцією останнього.

Сумісна терапія препаратом Езетім зі статинами протипоказана в період вагітності або годування груддю, а також пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії загострення або нез'ясованим тривалим підвищенням рівня сироваткових трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N- ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55%. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися.

Фібрати. У пацієнтів, які приймають Езетім та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам'яної хвороби.

При підозрі на жовчнокам'яну хворобу у пацієнта, який приймає препарат Езетім та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. У процесі досліджень на тваринах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов'язаний із терапевтичним застосуванням препарату Езетім, не можна виключити.

Статини. Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин. У процесі дослідження за участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза препарату езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n=17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон від зменшення на 10% до збільшення на 51%) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося. Слід з обережністю розпочинати прийом препарату Езетім пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетім, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у процесі дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

Діти. Дослідження взаємодії езитимібу з іншими лікарськими засобами проводилися тільки за участю дорослих.

Особливості застосування.

При супутньому прийомі препарату Езетім зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Ферменти печінки

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин та езетиміб, спостерігалося поступове підвищення рівня трансаміназ (≥ 3 раз від верхньої межі норми). При прийомі комбінації препарату Езетім зі статином слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями щодо застосування статину.

У процесі клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження 4,9 року), частота послідовного підвищення трансаміназ (≥ 3 x ВМН) становила 0,7% для езетимібу в комбінації із симвастатином та 0,6% — для плацебо.

Скелетні м'язи

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статин одночасно з препаратом Езетім. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії препаратом і дуже рідко — у разі додавання езетимібу до інших засобів, з якими пов'язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м'язів або підвищенням рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід негайно припинити прийом езетимібу, будь-якого статину та будь-якого іншого препарату, який пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування препаратом езетимібу, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю у м'язах, млявості або слабкості нез'ясованої етіології.

У міжнародне дослідження «Ефективність Віторину в покращенні результатів зниження серцево-судинного ризику» (IMPROVE-IT) було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання лікарського засобу, що містить езетиміб/симвастатин 10/40 мг на добу (n=9067) або симвастатин 40 мг на добу (n=9077). Під час подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота виникнення міопатії становила 0,2% при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,1% — при застосуванні симвастатину, а міопатія визначалася як слабкість або біль у м'язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥10 разів від ВМН, або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і <10 разів від ВМН. Частота виникнення гострого некрозу скелетних м'язів становила 0,1% при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,2% — при застосуванні симвастатину, при цьому гострий некроз скелетних м'язів визначався як слабкість або біль у м'язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і <10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази ≥10000 Од/л без ознак ураження нирок.

У процесі клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження — 4,9 року), кількість випадків міопатії становила 0,2% для езетимібу в комбінації із симвастатином та 0,1% — для плацебо.

Печінкова недостатність

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, препарат Езетім не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів.

Фібрати

Безпека та ефективність застосування езетимібу з фібратами не встановлені.

При підозрі на жовчнокам'яну хворобу у пацієнта, який приймає Езетім та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, і таку терапію слід припинити.

Циклоспорин

Слід з обережністю розпочинати лікування препаратом Езетім пацієнтів, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Езетім, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти

Якщо Езетім застосовують на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти МНВ.

Допоміжні речовини

Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування педіатричним пацієнтам

Ефективність та безпеку езетимібу у пацієнтів віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали у 12-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Ефект езетимібу з періодом лікування більше 12 тижнів не вивчався у цій віковій групі.

Езетиміб не вивчався у пацієнтів віком до 6 років.

Ефективність та безпека застосування езетимібу, що призначався у комбінації з симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні за участю хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе).

Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчиків та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду лікування більше 33 тижнів не вивчалася.

Безпека та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації зі симвастатином у дозі більше 40 мг на добу пацієнтам віком від 10 до 17 років, не вивчалися.

Безпека та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації зі симвастатином пацієнтам віком до 10 років, не вивчалися.

Довгострокова ефективність терапії езетимібу у пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та летальних випадків у зрілому віці не досліджувалася.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Терапія препаратом Езетім у комбінації зі статином протипоказана в період вагітності або годування груддю. Слід, ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього визначеного статину.

Вагітність

Езетім слід призначати вагітним жінкам тільки у випадку безсумнівної необхідності. Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу під час вагітності. Дослідження на тваринах із застосуванням езетимібу як монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, внутрішньоутробний розвиток, народження або постнатальний розвиток.

Період годування груддю

Езетім не слід застосовувати під час годування груддю. Дослідження на щурах показали, що езетиміб секретується у грудне молоко. Невідомо, чи секретується езетиміб у грудне молоко людини.

Фертильність

Відсутні дані про клінічні випробування щодо впливу езетимібу на фертильність людини. Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не проводилося. Але слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Протягом усього курсу лікування препаратом Езетім пацієнт повинен дотримуватися стандартної ліпідознижувальної дієти.

Рекомендована доза препарату Езетім становить 10 мг (1 таблетка) на добу незалежно від вживання їжі.

При додаванні препарату Езетім до статину слід продовжувати прийом тієї дози статину, яка вже була призначена. В такому випадку слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

Для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ІХС та ГКС в анамнезі. Езетім можна призначати зі статином із доведеною користю.

Супутній прийом із секвестрантами жовчних кислот

Прийом препарату Езетім слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через 4 години після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда-П'ю) корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Езетім не рекомендовано пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) печінковою недостатністю.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Пацієнтам із нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

Оскільки безпека та ефективність не доведені, лікарський засіб не застосовують даній категорії пацієнтів.

Діти віком від 6 років: безпека та ефективність застосування езетимібу у дітей віком від 6 до 17 років не доведена. Наявні дані описані, але рекомендації щодо дозування неможливі.

У випадку прийому езетимібу разом зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування у дітей цього статину.

Діти віком до 6 років: безпека та ефективність застосування езетимібу у дітей віком до 6 років не доведена. Немає доступних даних.

Передозування.

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу 50 мг/добу 15 здоровими добровольцями до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів, загалом добре переносилося. У тварин не спостерігалася токсичність після одноразового перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мишей та 3000 мг/кг у собак.

Повідомлялося про декілька випадків передозування езетимібом; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів.

Побічні реакції.

Табличний перелік побічних реакцій (клінічні дослідження та постмаркетинговий досвід)

У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу у 2396 пацієнтів, разом зі статинами — у 11 308 пацієнтів або з фенофібратом — у 185 пацієнтів. Побічні реакції, зазвичай, були легкими та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною між езетимібом і плацебо. Аналогічним чином, частота припинення лікування внаслідок несприятливих побічних реакцій була порівнянна між езетимібом і плацебо.

Езетім призначають окремо або спільно зі статином.

Наступні побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N=2396) і з більшою частотою, ніж плацебо (N=1159), або у пацієнтів, які отримували езетиміб спільно зі статином (N=11308) та з більшою частотою, ніж статин вводили окремо (N=9361). Постмаркетингові побічні реакції були отримані з повідомлень, що включали езетиміб, який застосовували окремо або зі статином.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).

Таблиця 1

Монотерапія препаратом Езетім

Класи систем органів	Побічні реакції	Частота появи
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня AЛТ та/або АСТ; підвищення рівня креатинфосфокінази у крові; підвищення рівня гама-глутамілтрансферази; результати функціональних печінкових проб поза нормою	Нечасто
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади	Кашель	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Абдомінальний біль; діарея; метеоризм	Часто
З боку шлунково-кишкового тракту	Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота	Нечасто
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Артралгія; м'язові спазми; біль у шиї	Нечасто
Порушення обміну речовин і харчування	Зниження апетиту	Нечасто
Судинні розлади	Гарячі припливи; артеріальна гіпертензія	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Втома	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Біль у грудях; біль	Нечасто
Таблиця 2 Додаткові побічні реакції при супутньому прийомі препарату Езетім зі статином
Класи систем органів	Побічні реакції	Частота появи
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня AЛТ та/або АСТ	Часто
З боку нервової системи	Головний біль	Часто
З боку нервової системи	Парестезія	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Сухість у роті; гастрит	Нечасто
З боку шкіри та підшкірних тканин	Свербіж; висипання; кропив'янка	Нечасто
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Міалгія	Часто
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Біль у спині; слабкість м'язів; біль у кінцівках	Нечасто
Загальні порушення та порушення умов введення	Астенія; периферичні набряки	Нечасто

Таблиця 3

Постмаркетинговий досвід (з або без статину)

Класи систем органів	Побічні реакції	Частота появи
З боку крові та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія	Частота невідома
З боку нервової системи	Запаморочення; парестезія	Частота невідома
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади	Задишка	Частота невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	Панкреатит; запор	Частота невідома
З боку шкіри та підшкірних тканин	Мультиформна еритема	Частота невідома
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Міалгія; міопатія/рабдоміоліз	Частота невідома
Загальні порушення та порушення умов введення	Астенія	Частота невідома
З боку імунної системи	Підвищена гіперчутливість, включаючи висипання, кропив'янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк	Частота невідома
Гепатобіліарні розлади	Гепатити; жовчокам'яна хвороба; холецистит	Частота невідома
Психічні розлади	Депресія	Частота невідома

Супутній прийом препарату Езетім та фенофібрату

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).

У мультицентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 тижнів і 576 пацієнтів — протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, завершили 12 тижнів терапії, а 230 пацієнтів, які отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Це дослідження не було покликане порівнювати групи лікування для нечастих подій. Частота захворюваності (95% ДІ) для клінічно важливих підвищень сироваткових трансаміназ (> 3 ВМН) становила 4,5% (1,9, 8,8) та 2,7% (1,2; 5,4) для монотерапії фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно, з урахуванням впливу лікування. Відповідні показники захворюваності для холецистектомії становили 0,6% (0,0; 3,1) та 1,7% (0,6; 4,0) для монотерапії з фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно.

Діти віком від 6 до 17 років:

Під час дослідження за участю підлітків віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 1,1% (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0% у групі плацебо. Підвищення креатинфосфокінази (КФК) не було (≥ 10 разів від ВМН). Про випадки міопатії не повідомлялося.

Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 3% (4 хворих) у групі езетиміб/симвастатин порівняно з 2% (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2% (2 пацієнти) і 0% щодо підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми). Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин у дозі 10 мг/40 мг (n=9067; з яких для 6% дозу препарату езетиміб/симвастатин було підвищено до 10 мг/80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n=9077; з яких для 27% дозу препарату езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг було підвищено до 80 мг), профілі безпеки були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становила 10,6% для пацієнтів, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин, і 10,1% — для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2% при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 0,1% — при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м'язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і езетимібу/симвастатину і 0,2% — при застосуванні симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м'язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і <10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥3 Х ВМН) становила 2,5% при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 2,3% — при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося, що побічні явища, пов'язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1% пацієнтів, яким було призначено препарат езетиміб/симвастатин, і у 3,5% пацієнтів, яким було призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холіцистектомії становила 1,5% в обох групах лікування. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований у 9,4% і у 9,5% пацієнтів відповідно.

Пацієнти із хронічною нирковою недостатністю.

Під час дослідження SHARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/20 мг езетиміб/симвастатин на добу (n=4650) або плацебо (n=4620), профілі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянними (10,4% у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8% у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2% у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1% — у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7% пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому числі раку (9,4% для езетимібу в поєднанні з симвастатином, та 9,5% для плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам'яної хвороби або панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень.

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 рази від ВМН) було подібним у езетимібу (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3% у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов'язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК (≥ 10 разів від ВМН) у 0,2% (у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки езетиміб, порівняно з 0,1% (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,1% (у 1 із 917) пацієнтів, які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 0,4% (у 4 із 929) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

Термін придатності.

2,5 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Адамед Фарма С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Маршала Дж. Пілсудського 5, 95–200, Паб'яніце, Польща.

Езетім (Ezetim) - Київ Лікарський препарат - ціни